导读
年轻患者头痛2天该如何考虑？5月29日，Neurology杂志在线报道了一例出现发热和垂直复视的年轻女性患者，本文详细介绍了该病例的临床推理过程，一起学习一下吧。
病史和查体
患者为23岁女性，因“头痛2天”就诊。既往偏头痛病史，其偏头痛有视觉先兆，曲普坦可缓解。但此次头痛无先兆，对舒马曲坦无反应，且伴有恶心、呕吐、眩晕，主观发热和双眼垂直复视。就诊前1周，患者有轻度的上呼吸道感染。患者无病患接触史和近期旅行史。
最初的床边体格检查显示右眼上斜视，且不随凝视方向改变而改变（图1）。仰卧位可改善上斜视的程度。眼外肌活动不受限，瞳孔反射正常，余神经系统检查无其他异常。
图1眼球反向偏斜。一名23岁女性患者因垂直复视就诊，查体发现右眼上斜视，与眼球反向偏斜一致
思考：1.该如何考虑眼睛异常？2.定位诊断如何？3.鉴别诊断有哪些？初步诊断及鉴别诊断
该患者在各个凝视方向均出现垂直复视并且仰卧位可改善，提示为眼球反向偏斜。眼球反向偏斜是由于眼球垂直共轭运动的核上性通路异常造成的眼垂直错位，由前庭-眼动系统的损伤引起，后者的作用是在头部运动时保持眼睛固定。
耳石器（椭圆囊和球囊）和半规管分别检测线性和角加速度，使垂直眼球运动与头部位置相协调。来自椭圆囊和半规管的投射纤维与前庭核形成突触。二级纤维穿过中线，通过内侧纵束（MLF）上升，并支配第三和第四颅神经核、MLF的头端间质核和Cajal间质核。Cajal间质核位于中脑并协调垂直凝视。该通路任何部位损伤都可能导致眼球反向偏斜。
不同部位的病变通过仔细的临床观察可出现不同的斜视类型。例如：
?椭圆囊的病变引起双眼向上不同幅度的偏离；
?延髓背外侧的病变引起一只眼睛上斜视，另一只眼睛保持在原来位置；
?中脑被盖病变引起一只眼上斜视，另一只眼下斜视[1]。
头倾斜、眼球扭转以及眼球反向偏斜三者合称眼偏斜反应。头倾斜是对垂直经线偏移的一种补偿运动。例如，左侧椭圆囊的病灶导致大脑感知头部向右倾斜，为此头部以逆时针方向（向左）旋转以补偿。椭圆囊、脑干尾部或小脑的病灶通常导致头部向患侧倾斜，若病灶延伸至中桥脑则导致头部向病灶对侧倾斜。
眼球扭转或旋转是指眼睛视轴的旋转，是控制眼外肌的运动核性所致。第三颅神经亚核通常控制同侧下直肌和下斜肌。第三颅神经上直肌亚核和滑车神经核分别控制对侧上直肌和上斜肌。因此，沿MLF的损伤将导致同侧眼出现上斜视（下直肌麻痹）和内旋（下斜肌麻痹），对侧眼出现下斜视（上直肌麻痹）和外旋（上斜肌麻痹）。
值得注意的是，如果引起斜视的病灶发生在前庭-眼球投射纤维穿过中线加入MLF之前（即在前庭器官或者桥延交界处），则病灶同侧眼睛为下斜视和外旋，对侧眼睛为上斜视和内旋[2]。
上斜视在眼球向各个方向凝视时不改变，即协同性，可以借此来与第四神经麻痹区分开来。但情况并非总是如此，因为可能存在非协同性偏斜。眼球反向偏斜和滑车神经麻痹之间的另一个区别测试是直立仰卧位测试。
当患者从直立位置移动到仰卧位时，眼偏斜的垂直偏差应至少减少50%[3]。这可能是由仰卧位向直立位移过程椭圆囊轴的偏移造成的。由于椭圆囊-前庭核通路不受核下性病变的影响，第四颅神经麻痹时体位改变不会引起偏斜的改变。
该患者眼偏斜伴有恶心和呕吐，定位于第四脑室底的尾部。患者无明确的头部倾斜，床旁检查未发现明显的眼球旋转，但协同性上斜视以及直立仰卧位测试阳性，因此可以排除第四颅神经麻痹，考虑诊断为眼球反向偏斜，定位于核上性病变。
针对患者的临床表现，其鉴别诊断包括血管、肿瘤、炎症和感染等病因。脑干卒中可导致眼球反向偏斜，但该患者既往体健且无明显血管危险因素，因此可能性不大。后颅窝肿瘤，特别是室管膜瘤，可以呈现孤立的脑干征象。对于年轻女性患者，脱髓鞘病变如多发性硬化和视神经脊髓炎需要考虑。
鉴于患者的主观发热史和近期上呼吸道感染史，容易累及脑干的炎性和感染性病因如李斯特菌、支原体、结核病、真菌感染和非典型病毒感染（如水痘-带状疱疹病毒[VZV]、单纯疱疹病毒[HSV]和西尼罗河病毒）等需重点进行鉴别诊断。
思考：1.可进行哪些进一步的诊断性检测？进一步检查
最初的头颅MRI未显示特殊的异常来解释患者的症状或体征。入院后第1天，患者呕吐并且发烧至°F（39.4℃）。其脑脊液（CSF）检测显示蛋白和葡萄糖正常，但嗜中性粒细胞增多（表1）。
表1住院期间2次CSF检测结果
入院后第3天，患者出现新的右臂软瘫。复查头颅MRI显示弥漫性T2高信号，累及第四脑室的底部。脊柱MRI显示沿颈髓前角纵向延伸的T2高信号（图2），提示前索损伤可解释其手臂无力。
图2头颅和脊柱MRI影像。
（A）T2FLAIR序列显示桥脑背侧和第四脑室周围T2高信号；
（B）T2STIR颈椎MRI显示颈髓前部线性T2高信号；
（C）脊柱MRI的C2水平显示T2高信号病灶
入院第4天重复腰椎穿刺显示蛋白升高；细胞数增多，细胞比例从中性粒细胞转变为淋巴细胞为主（表1）。
广泛的感染性检查显示血清肺炎支原体免疫球蛋白M（IgM）阳性，免疫荧光阳性。CSF支原体PCR为阴性；细菌和真菌培养为阴性；HSV、VZV、Epstein-Barr病毒、HIV、埃可病毒、梅毒、莱姆病、隐球菌、西尼罗病毒、肠道病毒和基孔肯雅病毒检测均为阴性；包括血清和CSF神经脊髓炎视网膜抗体在内的自身免疫检测均为阴性。
思考：1.最终诊断是什么？2.该患者应如何治疗？最终诊断和治疗
因血清肺炎支原体IgM阳性并且免疫荧光检测进一步确认，该患者诊断为支原体性脑脊髓炎。
患者入院第3天开始接受为期5天的阿奇霉素治疗（开始为经验性治疗，当支原体血清学提示为阳性时继续治疗）。鉴于患者脑脊液中缺乏支原体DNA、神经系统症状出现的时间以及血清学肺炎支原体IgM阳性，因此怀疑主要是免疫介导的类感染机制。为此患者还接受了为期5天的静脉注射免疫球蛋白治疗（IVIg）。
治疗后患者的症状迅速好转。到出院时（住院第9天）其垂直复视稳定，右臂肌力得到改善（能轻松举起手臂）。
在3个月的随访过程中，患者复视消失，右侧轻微上斜视；右臂肌力稍弱。但患者发现其下巴左侧不能完全打开（无法把嘴张大到足够宽吃汉堡包）。查体发现左侧咬肌肌肉萎缩以及下颚偏左。查阅其住院期间头颅MRI检查，发现脑桥V神经运动核区T2高信号，可以解释其咀嚼困难（图3）。
图3临床和影像随访结果。
（A和B）在3个月的随访中，患者述难以打开下颚，体格检查显示左侧咬肌萎缩；
（C）住院期间头颅MRI显示在第V颅神经的运动核区域呈T2高信号
讨论
肺炎支原体与多种神经病理学相关，可导致中枢神经系统任何部位病变（如脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、纹状体坏死、无菌性脑膜炎、斜视性眼阵挛-肌阵挛、视神经炎、卒中和癫痫发作）和外周神经系统病变（如吉兰-巴雷综合征、多发性神经根炎和颅神经麻痹）。
脑炎是一种常见的表现，更常见于儿童[4]。中枢神经系统脱髓鞘是支原体感染的常见病理结局，可导致危及生命的急性播散性脑脊髓炎。脱髓鞘病变也可能仅影响脊髓，表现为横贯性脊髓炎[4,5]。除眼球反向偏斜之外，肺炎支原体的眼部表现还包括眼球突出症、视神经炎和视神经视网膜炎[6]。肺炎支原体偏好侵袭脑干，可导致颅神经麻痹和Bickerstaff脑干脑炎。
肺炎支原体相关的各种神经系统表现有几种可能的机制。一些研究提出是由病原体直接侵入中枢神经系统所致[4,6]，而另一些研究则推测是免疫介导的类感染效应，是自身抗体介导的损伤[6]。还有研究认为是免疫复合物沉积导致中枢神经系统血管炎和组织缺血[5]。
鉴于患者脑脊液中缺乏支原体DNA及其神经系统症状出现的时间点，免疫介导的类感染性发病机制可能性比较大。事实上，支原体脑炎患者的脑脊液中也常常检测不出肺炎支原体。一项研究显示大约只有14%的病例可检测出脑脊液肺炎支原体DNA[6]。
嗜中性粒细胞为主还是淋巴细胞为主也可反映是直接病原体侵袭所致还是类感染免疫介导的机制[7]。该患者在入院第1天和第4天之间脑脊液细胞增多，从嗜中性粒细胞为主转变为淋巴细胞为主，提示类感染性机制，但目前只是推测。
目前尚无随机试验来指导肺炎支原体神经系统并发症的治疗。抗生素和免疫调节疗法是治疗的基石。目前尚不清楚早期用抗生素治疗是否可以预防神经系统后遗症。但是，由于病原体本身可能是导致CNS损伤的原因，因此建议使用抗生素治疗。免疫调节疗法已经证实取得疗效，个案报告强调了皮质类固醇的作用[8]。血浆置换也有报道，但通常在IVIg治疗失败的情况下进行[9]。
该病例突出了IVIg在肺炎支原体感染免疫介导损伤中的应用。免疫球蛋白的作用主要是非特异性地抑制多种炎症途径。该患者症状的快速改善与早期开始IVIg治疗有关。既往病例报告显示IVIg治疗后神经系统症状得到迅速恢复而且疗效持久[9,10]。本病例支持IVIg可以缩短肺炎支原体感染性神经系统并发症的持续时间和减轻其严重程度。
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文献索引：DavidJ.Lin,SethN.Levin,CatherineS.W.Albin,AnnaE.GoodheartandNagagopalVenna.ClinicalReasoning:A23-year-oldwomanwithfeverandverticaldiplopia.NeurologyMay29,:e-e.
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