侵袭性肺部真菌病的诊治进展首都医科医院巫琳
一、概述
(一)定义
肺部真菌感染由于存在隐匿性感染,故感染不同于发病,作为疾病状态,肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。肺真菌病是指由真菌引起的肺部疾病,主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变,可分为侵袭性肺真菌病(invasivepulmonaryfungaldisease,IPFD)和播散性肺真菌病。
1.侵袭性肺真菌病:指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。
2.播散性肺真菌病:指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官,或发生真菌血症。
(二)主要致病性下呼吸道真菌种类
主要导致下呼吸道真菌感染的真菌的种类包括酵母菌、霉菌、双相型真菌以及类真菌四大类。进一步又可分为致病性真菌和条件致病菌。
1.致病性真菌:是指原发性的病原菌,常导致的原发性的外源性的真菌感染,侵袭免疫功能正常的宿主,病原性的真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌以及芽生菌等,即双相型真菌;
2.条件致病菌:又称机会性真菌,如念珠菌属、非念珠菌属以及曲霉菌等,多是腐生菌或者植物致病菌,对人体的致病性比较弱,但是在宿主存在的真菌感染的意外因素的时候,会导致深部真菌感染。
(三)我国常见的IPFD类型
1.支气管肺念珠菌病;
2.侵袭性肺曲霉菌病:
(1)曲霉性气管支气管炎:组织学上需达到气道基底膜;
(2)急性侵袭性肺曲霉菌病;
(3)慢性坏死性肺曲霉菌病:血管栓塞和组织坏死,液化空洞形成。
3.肺隐球菌病;
4.肺毛霉菌病;
5.肺孢子菌病;
6.肺组织胞浆菌病、肺马尼菲青霉病相对少见。
二、肺部真菌病诊治的难点
(一)肺部真菌感染的诊断标准
欧洲癌症研究和治疗侵袭性真菌感染协作组(EORTC)以及美国变态反应和感染性疾病协会真菌病研究组(MSG)在年颁布了深部真菌感染的诊断标准,中华内科杂志年也发表了“血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准”,在06年侵袭性肺部真菌感染的诊断标准的草案出台,年,由中华医学会结核和呼吸分会组织专家共同研究了“肺部真菌病的诊断和治疗专家共识”,目前,我们所能够遵循的主要是这个肺部真菌病的诊断和治疗的专家共识。目前沿用的诊断标准主要是一个分级诊断的原则,如(ppt7)图表所示,分级诊断标准对于确诊病例相对比较困难。目前肺部真菌病诊断标准的共同点为:
1.确诊定义:肺组织组织病理和/或组织培养。
2.如无法确诊,则采取分级诊断:Definite;probable;possible。
3.重视基础疾病和微生物学证据(probabale):
(1)痰或支气管灌洗液丝状真菌(包括曲霉菌、毛霉菌、镰刀菌、尖端赛多孢菌)或隐球菌镜检或培养阳性;
(2)血或脑脊液隐球菌乳胶凝集试验阳性;
(3)支气管灌洗液、脑脊液一次,或至少两次外周血半乳甘露聚糖抗原阳性。
(二)面临的困惑—判断肺部真菌病的种类
由于获得病理组织困难,因此在考虑到IPFD可能性时,判断肺部真菌病的种类很重要。粒细胞缺乏,曲霉感染率高是毋庸置疑的,病原学统计资料多来源于血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者,但普通内科、呼吸科或ICU的患者,由于通常不存在粒细胞缺乏,其肺真菌病的种类一直缺乏可靠的流行病学资料。
在临床判断过程中,由于流行病学资料的缺乏,对于一些病原体是否为主要致病原,最初是有所混淆的。比如念珠菌是否为侵袭性肺部真菌病病原的首位,我们国家曾经多个部门多个地区采用连续3次痰培养,得出的结论是念珠菌为第一位,曲霉菌是第二位。但是如果把血培养和肺组织培养阳性作为诊断的标准,那么念珠菌的比例就下降了,而曲霉菌的比例上升。由于念珠菌在健康人群的痰或唾液中的阳性率为20%,在接受抗生素的住院病人中的阳性率为55%,因此以念珠菌培养阳性作为侵袭性念珠菌病的诊断依据是是不成立的。
同时,由于诊断标准不同,结论不同。如果采用的肺部真菌病的诊断标准是胸部影像学加组织病理或培养阳性,或者胸水或血培养阳性。以此为依据所得到的结论,是曲霉菌第一,隐球菌第二,念珠菌第三。由刘又宁教授牵头进行的我国第一项非血液恶性疾病患者大规模的多中心研究,依据目前国内外公认的侵袭性真菌病的确诊和临床诊断标准,结果为:肺曲霉病例(37.9%),肺念珠菌病例(34.2%),肺隐球菌病74例(15.6%),肺孢子菌病23例(4.8%)肺毛霉病10例(2.1%),肺马内菲青霉病4例,肺组织胞浆菌病2例。由此可见,诊断标准对于疾病的诊断的分类是非常重要的。
(三)面临的困惑—对宿主因素的把握
最近美国多家医疗机构对1l88l例侵袭性真菌病患者的统计结果显示,最易发生侵袭性真菌病的基础疾病患病群体中,COPD占第1位(22.2%),其次是糖尿病(21.7%),第3位才是恶性血液病(9.6%),这提示临床医生尤其是内科及ICU医生应警惕COPD和糖尿病患者并发IPFD,特别是肺曲霉病的风险。
宿主因素对于肺真菌病的诊断有非常重要的意义。关于目前诊断标准所提及到关于宿主因素主要有以下几个方面:
1.经典宿主因素:长时间粒细胞缺乏(白血病化疗、骨髓移植)、心肺、肝移植
2.其他宿主因素::体温38oC或36oC,并伴有下列情况之一:①此前60d内出现过持续的中性粒细胞减少(≥l0d);②此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;③有侵袭性真菌感染史;
AIDS患者;⑤存在移植物抗宿主病;⑥持续应用糖皮质激素(简称激素)3周以上;⑦有慢性基础疾病;⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等。
在这些所谓的非经典的危险因素中,它各自所占的这种权重也不尽相同。国内有一个研究发现在恶性血液病、慢性肾功能不全、长期应用糖皮质激素以及长期应用广谱抗生素、COPD加静脉激素治疗的患者中,发生侵袭性肺部真菌病的可能性有统计学意义,(如ppt19)图表所示。国外关于非粒细胞缺乏患者肺曲霉菌病的宿主因素的调查分析,结果类似于国内调查的结果,它的危险因素包括COPD加激素的应用、大剂量的激素超过3个星期、慢性的肾功能不全、肝硬化或者是肝衰竭、糖尿病等因素都可能是肺曲霉菌病发病的危险因素。
在非粒细胞缺乏的患者应用此标准诊断时存在越来越多的问题,很多肺真菌病患者没有明显的免疫功能缺陷(即没有宿主因素),如肺隐球菌病,甚至可以见到没有宿主因素的社区获得性肺曲霉病。所以有的时候在遇到此类患者的时候非常纠结。
(四)面临的困惑—侵袭性肺部真菌病病原的诊断
对众多不同真菌如曲霉、毛霉、念珠菌、隐球菌及肺孢子菌等引起的侵袭性感染用同一种模式去诊断,必然有其缺陷。美国IDSA至今也没有制定统一的侵袭性真菌感染诊治指南,而是分别制定了曲霉、念珠菌及隐球菌病的临床实践指南。
再有对于真菌的GM和G试验的诊断价值。首先,真菌G试验和GM试验阳性出现的时间慢,而真菌感染的特点是进展非常快,在诊断初期的时候试验结果还没有升高,等到试验结果升高了,病情也就失去了最佳的治疗时机,这是真菌诊治过程中非常纠结的地方;此外,真菌G实验和GM实验都各自有很多假阳性的可能,可能会影响诊断的真实性,一直困扰着临床。
肺部真菌病的诊断和治疗,从开始到现在,一直都是大家争论、纠结,相对比较困惑的地方,比如3次合格痰培养念珠菌(+),有没有临床意义?念珠菌支气管炎是否存在,是否需要治疗?念珠菌肺炎的能自愈吗,治疗首选是什么?AECOPD、RICU内发生的侵袭性曲霉菌肺炎与白血病和器官移植患者有何区别?免疫功能正常人群能否发生侵袭性肺部真菌病?等等类似的问题到目前为止并没有一个明确的结论,可能时刻都在困扰着临床医生。
三、新的抗真菌药-micafungin
抗真菌药物可分为破坏膜功能的多烯类、破坏细胞壁完成性的棘白菌素类、影响麦角固醇合成的三唑类以及影响核酸代谢的5-fluorocytosine。其中micafungin的作用机制是破坏细胞壁的完整性。
(一)Micafungin的特点
1.广谱:念珠菌(剂量依赖杀菌剂),曲霉菌(抑菌剂MEC)(ExpertOpinPharm)
2.副作用少:
(1)线性药代动力学:肾功能不全时,不需要调整剂量。
(2)分子量大(),蛋白结合率高(99%):CVVH不需要调整剂量。
(3)抗菌谱广,对白念(包括耐氟康唑菌株)、非白念、曲霉(包括耐两性霉素B的土曲霉)敏感。
3.药物交叉反应少。
(二)Micafungin的临床疗效
目前有几项大规模的研究,一是针对念珠菌血症的侵袭性念珠菌感染,还有是针对难治性的曲霉菌感染。在念珠菌血症的临床疗效的随机对照研究,一是Micafungin毫克与两性霉素B的脂质体3毫克每千克体重每天对照,二是Micafungin毫克、毫克与卡泊芬净70毫克、50毫克作对比。
1.Micafungin毫克与两性霉素B的脂质体3毫克每千克体重每天对照
如(ppt29-32)图表所示,这个临床疗效对照研究显示治疗的成功率和两性霉素B脂质体相当,对于不同念珠菌属治疗成功率,与两性霉素B脂质体也是大致相当。而它的副作用在目前的统计资料显示,在背痛以及肾功能方面与两性霉素B脂质体相比有明显的优势的,具有统计学意义。
2.Micafungin与卡泊芬净的对比
Micafungin毫克、毫克,和卡泊芬净70毫克首日后每天50毫克,分别对比,患者的基础状态、肝脏副作用以及与组织胺释放有关的副作用方面,Micafungin相对于卡泊芬净有一个比较好的临床结果。
四、病例讨论
最后,结合具体病例来讨论一下目前关于侵袭性肺部真菌病所面临的诊断和治疗的一些难点,也就是我们在临床过程中可能会遇到的跟这个病诊治相关的一些问题。
(一)病情简介
患者,45岁男性,农民,年的5月6号入院。
1.主诉:咳嗽、咳痰、喘憋伴发热20余天。
2.现病史:患者于20天前无明显诱因出现咳嗽、咳痰,白色及黄色粘痰,痰中带血丝,伴有胸闷、喘憋,轻微活动后明显加重,伴有发热,最高体温39.7℃,伴畏寒,无寒战,伴有头晕、乏力,大汗,无明显腹痛等不适,医院查血象WBC29.5×/L,N%91.4%,肺部CT提示“双上肺多发空洞”,血气分析是“Ⅰ型呼吸衰竭”,转氨酶明显升高,痰培养可见“曲霉菌、奈瑟菌及草绿链球菌”,考虑“肺部感染”,给予“头孢、左氧氟沙星、伊曲康唑”等对症治疗后病情未见明显好转,患者喘憋发热,咳嗽咳痰较前加重,仍有高热。为进一步治疗,急诊以“肺部感染”收入院。自患者发病以来,精神状态较差,食欲一般,睡眠差,大便正常,小便正常,体重减轻9kg。
3.既往史:否认肝炎史、疟疾史、结核史,否认高血压史、冠心病史,否认糖尿病史、脑血管病史、精神病史,否认手术史、外伤史、输血史,否认过敏史,预防接种史不详。
4.个人史:生于原籍,久居本地,无疫水,疫源接触史否认冶游史。否认性病。吸烟史20余年,20支/天,饮酒史20年,30g/天。适龄结婚,育有1子1女,家人体健。
5.接触史:近期接触霉变玉米。
6.家族史:否认家族性遗传病史。
7.入院时查体
(1)T38.6℃,P次/分,R22次/分,BP/79mmHg;
(2)心腹查体未见明显异常;
(3)肺部查体:面部皮肤晦暗,杵状指,咽部红肿,桶状胸双肺呼吸音粗,可闻及湿罗音,未闻及胸膜摩擦音。
8.入院前辅助检查
(1)-04-30血气:PH7.,PCO.4mmHg,POmmHg;
(2)-04-30痰培养:曲霉菌、奈瑟菌及草绿链球菌;
(3)-05-03血常规:WBC29.5×/L,N%91.4%,HGBg/l,PLT×/L;
(4)-05-05肺部CT:双肺结节影、迅速进展多发空洞,如(ppt43)图片所示。
(5)-04-26入院前辅助检查影像学:CT显示非常明显的双肺结节部分已经融合,包括有这种淡的蘑菇粒渗出。
(二)入院初步诊断及治疗
对于这种快速进展的结节病空洞的形成,病原体考虑,首先是怀疑结核可能性大,对于这样一个健康患者,肺部真菌病不作为诊治的首要考虑。根据以上的考虑,首先是给予了四联抗菌联合的阿莫西林治疗;给予鼻导管吸氧,氧流量2L/min,氧饱和度可维持在92~99%;给予抗补液、退热、等对症治疗。
但是患者入院之后,病情是快速进展,病情是没有稳定的趋势。
(三)入院后的辅助检查
1.化验:如(ppt46-47)图表所示,化验提示病情没有明显的好转的迹象。
2.行支气管镜检查,如(ppt49)图片所示,镜下见各叶支气管开口通畅,黏膜光滑,略充血水肿,未见溃疡糜烂,未见新生物,腔内可见大量白色粘稠分泌物下叶基底段开口处可见小结节,表面光滑,各叶支气管开口通畅,黏膜光滑,略充血水肿,未见溃疡糜烂,未见新生物,腔内可见大量白色粘稠分泌物。
左下叶基底段开口取3个结节,右下叶9、10基底段行透壁活检3次,活检后给予局部肾上腺素及凝血酶冲洗止血。
镜下诊断:支气管镜下炎症性改变,左下叶基底段开口黏膜结节。
3.胸片:右肺气胸、压缩25%;双肺弥漫性阴影性伴双上肺空洞形成。
(四)治疗调整
不排除真菌感染,科赛斯(05-08)、两性霉素B联合抗真菌治疗;完善病原学检查。
1.入院后病原学检查
(1)PCT:05-.14ng/ml,05-.28ng/ml;
(2)血培养:未见细菌及真菌(05-06、07);
(3)细菌痰涂片:G+球菌(05月06、07、08、09四次痰涂片);
(4)痰培养:阴性;
(5)特殊细菌抗酸染色:阴性(4次);
(6)灌洗液及刷片:未见细菌及抗酸杆菌(05-08);
(7)T-SPOT:阴性(05-09)。
2.入院后辅助检查
(1)病毒:EB、CMV:IgM、DNA阴性。
(2)其他:T细胞亚群:05-08CD3与CD4双阳性细胞:个/每微升。
3.入院后真菌相关
(1)G实验:05-11.3ng/ml,05-.16ng/ml。
(2)真菌涂片(刷片)可见菌丝(05-08)。
(3)痰真菌涂片:未见菌丝。
(4)培养:烟曲霉(05-06、05-07、05-09).
4.支气管镜病理检查
(1)TBIL活检标本:(右下肺)肺泡结构大致正常,肺泡腔可见少量吞噬细胞聚集。局部可见坏死及炎症性纤维素渗出,周围可见少量真菌及脱落的支气管上皮。间质少量炭末沉积。组化染色结果:PAS(-)GMSII(-)ELASTIC(+)抗酸染色(-)。
(2)支气管粘膜活检标本:(右肺基底开口)支气管粘膜上皮鳞状上皮化生,伴轻度非典型增生,上皮内可见散在中性粒细胞浸润,间质淋巴细胞、中性粒细胞浸润,纤维素渗出。组化染色结果:PAS(-)GMSII(-)抗酸染色(-)。
(如ppt56-57)图表所示,在联合卡布芬净之后,患者的血象呈下降的趋势,从5月9日到19日,患者的血象从2万7降到了1万6;体温从最初的持续39度的到后来的38~39度之间,体温下降不是非常的显著,但是患者的一般状态,呼吸功能改善非常的明显。
(五)治疗方案
1.抗感染治疗
倍舒林3.0bid,2天,05-06日至05-07日;异烟肼、利福喷丁,2天,05-06日至05-07日;卡泊芬净50mgqd,7天,05-08至05-14;莫西沙星0.4gqd,05-08至05-14;伏立康唑mgbid,首天加倍;05月15日至今共7天;两性霉素B首次5mgqd,逐渐加量至25mgqd维持,目前25mgqd10天。
2.营养支持
(1)补充蛋白贝林20gqd3天,(05-13至05-15);
(2)脂肪乳、乐凡命;
(3)补充电解质(补达秀、枸橼酸钾);
(4)液体。
3.保护肝功能古拉定、易善复。
4.退热等对症治疗:泰诺林、消炎痛栓、乐松退热。
5.氧疗、监护:鼻导管吸氧、文丘里面罩吸氧、心电监护。
出院之前复查胸部的CT,双肺尤其是上肺的空洞性病变较前明显缩小,患者的气胸有所吸收。在随后的门诊过程中,患者的一般情况、体温都有了明显的恢复。
五、总结
目前,关于侵袭性肺部真菌病的诊治,依然存在着很多的困惑和不足,本文以我国《侵袭性肺部真菌感染诊断标准及治疗原则》(草案)及《肺真菌病诊断和治疗专家共识》为基础,回顾了我们国家目前关于侵袭性肺部真菌病的诊治现状,旨在提高对我国目前侵袭性肺部真菌病诊断治疗现状的认识。
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