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本文原载于《中华临床感染病杂志》年第2期
替考拉宁与万古霉素同属于糖肽类抗菌药物，具有相似的抗菌谱和抗菌活性。主要用于治疗革兰阳性菌感染，特别是治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistantstaphylococcusaureus,MRSA)所致的各种感染。在耐受性方面优于万古霉素，具有较低的肾毒性和类过敏反应[1]。与利奈唑胺相比，用于治疗一些危重患者革兰阳性菌感染的临床效果是等同的[2]。年中国细菌耐药监测网监测结果显示[3]，MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(Methicillin-resistantcurtasenegativestaphylococcus,MRCNS)对替考拉宁敏感率均为.0%，粪肠球菌和屎肠球菌对替考拉宁敏感率也高达99.9%和98.8%。
在我国，替考拉宁常应用于治疗新生儿和儿童中MRSA引起的重症感染。为了更好地指导儿童临床个体化用药，本文以儿童药代动力学/药效学(Pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)为基础，从替考拉宁当前的临床用药指南拓展到最新的研究理论，结合儿童替考拉宁最新给药方案的研究，更好地指导替考拉宁在儿童人群中的个体化用药。
1 儿童替考拉宁临床用药指南
替考拉宁的应用存在地域性，在欧盟及亚洲国家被应用于治疗包括儿童在内的中重度耐甲氧西林革兰阳性菌感染，但在北美等国家并未上市使用[4]。替考拉宁具有高蛋白结合率(87.6%～90.8%)、半衰期长(47～h)等药动学特点，这些特点导致其在治疗初期不能很快达到有效的血药浓度，治疗效果缓慢[5]。《国家抗微生物治疗指南(第2版)》[6]依据近年来临床抗感染的最新研究、耐药变化趋势及国内外相关专科专病指南指出，对于MRSA、MRCNS引起的感染性疾病推荐替考拉宁作为备选用药，在儿童人群中主要针对MRSA、MRCNS以及多重耐药肺炎链球菌感染，不宜用作抗革兰阳性球菌的首选药物。为快速达到稳态浓度，国内外指南及相关专家共识[5,7,8,9]中均推荐替考拉宁应用负荷剂量，并对其在儿童人群中进行了给药剂量的推荐(表1)。同时指南中指出替考拉宁静脉给药时间不应低于30min。
2 儿童替考拉宁药物浓度监测(Therapeuticdrugmonitoring，TDM)
《儿童治疗性药物监测专家共识》[10]指出，儿童群体是TDM的重点人群。替考拉宁因为其抗菌谱窄，药物谷浓度与临床疗效有关等特点，具备TDM的指征。日本传染病协会(JAID)指南[9]指出，替考拉宁在给予负荷剂量治疗3d后，应在第4天进行TDM。因替考拉宁血药浓度过低会增加临床治疗的失败率，结合国内外替考拉宁目标谷浓度的推荐，从替考拉宁治疗有效性方面考虑，推荐替考拉宁的药物谷浓度不应低于10mg/L，但对于感染性心内膜炎、重症肺炎、中性粒细胞减少等严重感染推荐其目标谷浓度需要达到20mg/L，甚至更高。同时有文献[11]指出，替考拉宁具有过敏、发热、皮疹、血小板减少、肾毒性和耳毒性等不良反应，大多数的不良反应与剂量有关。尽管缺乏证据，但国内外的相关文献通常建议替考拉宁的血药浓度应避免60mg/L[12,13](表2)。
3 儿童替考拉宁PK/PD及给药方案研究
《替考拉宁临床应用剂量专家共识》[5]中提出对于病情较重的儿童患者，为防止耐药菌株的出现，在应用替考拉宁时，给予推荐的负荷剂量，可使其迅速达到有效的血药浓度。本文通过对近年来儿童替考拉宁PK/PD研究的一些国内外文献分析，发现仅通过药品说明书和目前临床指南中所推荐的剂量方案，仍有患儿未能达到所需的目标谷浓度，且儿童体内血药浓度差异性较高，呈现不规律性。这可能跟儿童吸收速率较成人缓慢，肠道酶和转运系统不成熟导致生物利用度增加，代谢能力弱以及排泄缓慢的PK/PD特点有关[16,17]。可见随着分析技术，PK和PD的发展，群体药代动力学(Populationpharmacokinetics,PPK)正逐步成为儿科人群PK数据收集分析的优先选择方法。同时，贝叶斯PK/PD模型的建立可提供及时和最精确的方式实现目标谷浓度[18]，通过剂量方案的调整，完善替考拉宁临床个体化用药，提高儿童药物治疗水平，缩短住院时间。
在儿童群体PK/PD最为显著的差异是药物在体内的消除。替考拉宁在体内消除过程中的两个主要参数为药物清除率(Plasmaclearance,CL)和表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution,VD)，其中药物起始负荷剂量主要取决于VD，而CL是维持剂量的主要考虑参数。儿童体内CL和VD的差异性除了基于年龄之外，还跟体质量、肾功能及病理状态等有关[19]。
3.1 年龄、体质量及性别对替考拉宁代谢的影响
Ramos-Martín等[20]在对新生儿和儿童PPK的研究发现CL和VD与年龄、体质量呈线性关系，随着年龄、体质量的增加，CL和VD也是逐渐增加的。这与Holford等[19]研究得到的结论是一致的。同时通过贝叶斯个体化软件(BestDose)制定更适合新生儿和儿童群体的替考拉宁给药方案。推荐新生儿的负荷剂量高于10mg/kg的1.8～2.2倍和儿童负荷剂量为18.4mg/kg时，可在用药第3天达到15mg/L的目标浓度。维持剂量可通过延长静脉滴注时间及多次分剂量给药来维持血药浓度的稳定。但因样本量较小，需要更多的临床数据来确定临床疗效。
Strenger等[21]对例MRSA患儿(92例新生儿/婴儿、69例幼儿、62例学龄儿、例青少年)的有效血药浓度(10mg/L)进行监测，发现替考拉宁的血药浓度在不同年龄具有差异性。幼儿的血药浓度不达标率(24.6%)明显高于其他年龄组(新生儿/婴儿13.0%，学龄儿童4.85%，青少年13.7%)，其治疗失败的风险是其他年龄组的2倍以上。这与Lukas等[22]对20例ICU革兰阳性菌感染患儿的PK研究所得的结论是相似的，即1岁儿童的CL(0.29L/h)、VD(3.9L)明显高于1岁儿童的CL(0.09L/h)、VD(1.05L)。因此，对于幼儿(一般指1～6岁)，推荐采用更具有针对性的剂量方案和更高的负荷剂量来实现抗菌疗效。同时还发现药物谷浓度与年龄成反比关系，平均每增加1岁药物谷浓度可减少0.26mg/L(95%CI0.～0.mg/L)。Ramos-Martín等[23]对儿童体内替考拉宁PK研究中发现，CL与体质量、年龄有相关性，但VD并未显示与体质量、年龄相关。因此，以重量为基础的剂量方案并不适合于整个儿童群体。
Strenger等[21]在研究中第一次提出性别对替考拉宁药物浓度也存在影响，发现青春期女孩的有效血药浓度达标率要高于男孩(20.8mg/L比17.6mg/L，P＝0.)，但产生不良反应(60mg/L)的风险也随之升高(80.7%比56.8%，P＝0.)。推测性别的差异可能与蛋白结合、组织分布或肾排泄方面有关，但需要更多的前瞻性临床研究来证实。
3.2 肾功能对替考拉宁代谢的影响
替考拉宁主要以原型经肾小球滤过，经近端肾小管重吸收和分泌而排泄，其清除速率随肾脏损伤程度增加而降低。替考拉宁的总清除率和肾脏清除率依赖于肌酐清除率。近年来，血清肌酐、肾小球滤过率估计值(theEstimatedglomeruralfiltration,eGFR)及半胱氨酸蛋白酶抑制剂胱抑素C均用于检测患儿肾功能情况。Zhao等[24]研究了儿童肾功能与替考拉宁PK之间的关系，发现替考拉宁CL与血清肌酐清除率呈正相关，随着肾功能损伤程度的增加，替考拉宁CL呈下降趋势。Ramos-Martín等[20]研究发现，替考拉宁在儿童体内的CL与eGFR存在指数关系，随着eGFR的增加，CL也逐渐增加。同时还发现，eGFR随着年龄的变化有两个不同的时期，这两个时期通过使用不同的指标来描述肾功能对替考拉宁消除的影响。对于新生儿和3个月内的婴幼儿以产后年龄(Postnatalage,PNA)与血清肌酐浓度的比值作为肾功能的指标；对于3个月以上的儿童使用eGFR作为反映肾功能的指标。但因儿童群体的特殊性，上述肾功能的相关研究均在贝叶斯模型的基础上进行分析，需要更多的临床数据来证实。
3.3 生理病理变化对替考拉宁代谢的影响
儿童的发育和生理变化导致药物在体内的代谢过程随年龄而发生改变。目前，儿童的药物评价策略主要强调年龄对给药方案的重要性。此外，一些危及患儿生命的严重疾病，通过病理生理的改变，进一步影响儿童的PK。能够引起患儿PK改变的因素，主要包括蛋白质结合改变和液体转移引起的组织分布变化，多脏器功能损伤导致的药物清除改变，以及使用一些可能影响药物代谢的治疗性干预措施，如体外膜肺氧合(Extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)、连续肾脏替代治疗(Continuousrenalreplacementtherapy,CRRT)等[25,26,27]。Sánchez等[28]通过对21例危重患儿(7d～12岁)的PK研究发现，其PK参数(平均VD0.38L/kg，终末半衰期为17.4h，总CL为45mL·h－1·kg－1)与非危重患儿的PK参数值相当(平均VD0.31～0.68L/kg，终末半衰期为6.5～18.1h，总CL为29～51mL·h－1·kg－1)。然而，只有11%的患儿达到所需的目标谷浓度。认为这可能与VD的增加，血浆蛋白浓度的改变，使用利尿剂，或由于多次输注大量的药物有关。可见，在危重患儿中，给予10mg/kg的剂量方案不能保证其谷浓度10mg/L，须进行TDM，并利用PK/PD模型来进行个体化给药。
3.4 结合PK/PD评价替考拉宁给药方案
临床应用抗菌药物的治疗目的是清除病原菌，以获得最大疗效并使不良反应降至最低，同时减少耐药菌的产生。因此，正确应用PK/PD参数指导给药方案可保证儿童的用药安全。糖肽类抗菌药物的杀菌曲线为相对缓慢的时间依赖型，并具有明显的抗菌药物后效应，当药物浓度超过最低抑菌浓度(MIC)4～5倍时，杀菌程度趋于饱和，并且细胞壁上的活性配体与β-内酰胺类抗菌药物相似。替考拉宁PK/PD指标主要包括药时曲线下面积和最低抑菌浓度的比值(AUC/MIC)，游离谷浓度(fCmin)及谷浓度(Cmin)[29]。其中最广泛用于治疗药物浓度监测的指标是Cmin。
但最新的动物感染模型及研究发现[30]，AUC/MIC跟Cmax/MIC、Cmin相比，是连接替考拉宁与杀菌作用及耐药性的最有效的PK/PD指标(杀菌相关性r2＝0.92、0.9和0.86；抑制耐药性相关性r2＝0.79、0.95和0.45)。同时AUC/MIC预测疗效的作用受到替考拉宁对致病菌MIC值、感染部位致病菌菌量的影响。替考拉宁对临床中分离的MRSA敏感折点为MIC≤2mg/L[31]。对于MIC为0.5mg/L的MRSA菌株，AUC/MIC≥.4(即AUC≥.2mg·h·L－1时，替考拉宁对MRSA具有杀菌作用。但当接受标准给药方案，使其AUC/MIC为.4，只有在成人MIC≤0.mg/L，儿童MIC≤0.mg/L的情况下，才能达到体内杀菌目标(成功率为90%)。同时该研究还发现，在给予替考拉宁后，总细菌密度呈剂量依赖性下降。对细菌起到杀菌作用需要达到10mg·kg－1·d－1，如抑制耐药性的产生需应用更高的给药剂量(30mg·kg－1·d－1)。该研究还对菌株的感染部位进行了分析，发现目前的给药剂量方案可使85%的皮肤和软组织感染患儿达到所需的治疗效果。但对于更严重的葡萄球菌感染，如肺部感染，因替考拉宁的杀菌作用随着耐药性的出现而减弱，目前推荐的剂量方案并不能很好地预测细菌的耐药性，推荐需要更高的AUC/MIC才能达到杀菌作用，且当AUC/MIC≥～(AUC≥mg·h·L－1)时可近乎完全抑制耐药菌的出现。同时有文献研究表明[28]，AUC可作为替考拉宁疗效较好的PK/PD指标。在儿童中对于MIC为1mg/L的严重MRSA感染，替考拉宁AUC达到mg·h·L－1时有较好的抗菌效果。当AUC为mg·h·L－1时，抗菌治疗有效率可超过60%。因此，推荐替考拉宁PK/PD指标AUC≥mg·h·L－1作为治疗有效的标准，来指导药物剂量方案的调整。
Zhao等[24]将AUC≥mg·h·L－1作为监测指标对15例血液恶性肿瘤患儿(按年龄分组为婴儿、幼儿和青少年)给予目前推荐的体质量剂量方案进行分析，发现仅有5%婴儿，27%儿童和31%青少年能达到所需的AUC目标值，通过定量模型进行剂量方案调整，推荐将负荷剂量分别增至18mg/kg(婴儿)，14mg/kg(幼儿)，12mg/kg(青少年)时，50%的患儿可达到AUC目标值，且患儿的总达标率由58%增至68%，同时因药物不足和过量导致的不良风险也随之降低(药物浓度10mg/L的不良风险由13%降至9%；药物浓度30mg/L的不良风险由29%降至22%)，但因缺乏临床数据未能确定治疗效果。
近几年，C-反应蛋白(CRP)被作为生物标志物用来指导抗菌药物的经验用药，预测感染及治疗效果[32,33]。在新生儿脓毒症经验性使用抗菌药物48h内重复测定血清CRP是临床上常见的做法，抗菌药物治疗的前48h连续测定CRP值有助于预测病原体是否对经验性抗菌药物敏感[34]。Huurneman等[35]发现，AUC/EC50作为一个新型的PK/PD指标可反映药物暴露与治疗效果的关系，较MIC更适合于体现患儿体内的临床治疗环境，是一个完全个体化的体内药效评估指标。Ramos-Martín等[36]利用CRP对18例新生儿提供替考拉宁个体化治疗，有56%的患儿在有效药物浓度下的CRP是10mg/L的。并通过贝叶斯法评估了CRP与PK指标AUC、Cmin及AUC/EC50之间的关系，发现CRP与AUC/EC50呈反比关系{公式为Effect＝.9－[.8×(AUE/EC50)2]/[5.72＋(AUC/EC50)2]}，当AUC/EC.3(AUC.3mg·h·L－1)比AUC/EC.3治疗结束时的CRP水平更低(CRP平均：5.7mg/L比18.8mg/L，P＝0.)。推荐AUC/EC50更适合于儿童个体化治疗，可反映如体外抗药性、高细菌载量、持续传染病灶、生物膜及免疫应答等多种变量对药物疗效的影响。可见，在新生儿人群中CRP可作为替考拉宁治疗有效的感染指标，并通过AUC/EC50来评估治疗结束时CRP水平，但不能仅在CRP的基础上来调整剂量。
除了上述药效学指标之外，有临床药效学研究[37]表明，替考拉宁的游离峰浓度(fCmax)/MIC比值至少为2～3时是有效的。但需要更多的临床研究才能得以证实。
3.5 用药安全性评价替考拉宁给药方案
因替考拉宁具有肝损害、肾损害及中性粒细胞减少等不良反应，且大多数的不良反应与给药剂量有关。Yamada等[38]通过观察37例新生儿给予替考拉宁的剂量方案(负荷剂量为第1天12～16mg/kg，维持剂量为6～8mg·kg－1·d－1)时患儿的肾功能损害和肝功能异常的发生率，发现给药后血清肌酐与浓度/剂量比(C/D)，体质量与C/D比，孕龄与C/D比均呈显著正相关。肝功能异常、肾功能损害和血小板减少的发生率分别为14.8%、20%和14.8%。谷浓度20μg/mL和≥20μg/mL组不良反应发生率差异并没有统计学意义。这些数据表明，在新生儿人群推荐的替考拉宁剂量可达到和保持15～30μg/mL的谷浓度，并且对于严重感染(如心内膜炎、骨和关节感染)可以将目标谷浓度设定为≥20μg/mL。
同时研究团队[39]在年又对26例儿童(2～16岁)给予的替考拉宁负荷剂量(10mg/kg，1次/12h，重复给予3次)进行安全性评价，同样发现年龄、血清肌酐及肾小球滤过率分别与C/D比呈显著正相关性。其中血清肌酐15μg/mL组明显低于≥15μg/mL组，肾功能损害发生率为2.3%，肝功能损害发生率为5.8%，但谷浓度20μg/mL组和≥20μg/mL组间差异无统计学意义。由此表明，推荐的负荷剂量可能不足以使肾功能正常的儿童达到15～30μg/mL。此外，严重感染的谷浓度20μg/mL对儿童来说是安全的。因此，对于严重感染时替考拉宁所要求的的目标谷浓度(20mg/L)对于新生儿和儿童来说是安全的。但是给予的推荐剂量并不完全达到所需的目标谷浓度，仍需要增加负荷剂量。关于近年来儿童替考拉林PK/PD的相关报道见表3。
4 结论
替考拉宁是治疗儿童革兰阳性菌感染，尤其是MRSA所致的各种感染的主要抗菌药物之一。尽管替考拉宁应用广泛，但与万古霉素相比，其PK/PD研究数据相对较少，特别是在新生儿和儿童人群中，因此目前所推荐的剂量方案(新生儿和2月龄以下婴儿，负荷剂量第1天按16mg/kg静脉给药后，维持剂量为8mg·kg－1·d－1静脉给药；2月龄～12岁儿童，负荷剂量每12小时按10mg/kg静脉给药，连续给药3次后，维持剂量为6～10mg·kg－1·d－1静脉给药)也缺乏相应的研究证据。大量的文献分析表明，目前推荐的剂量方案并不能使大多数患儿达到所需的目标谷浓度(10mg/L)。
而替考拉宁在儿科群体消除过程与成人有着较大的差异性，主要受体质量、年龄、性别和肾功能等病理变化的影响。因此，在儿童人群中，为了避免因药物浓度不足引起的治疗失败及耐药菌的产生，须借助替考拉宁TDM来实现精准调控，同时选择适当的剂量工具通过贝叶斯运算获得个体PK/PD参数，结合PK/PD模型，提供可以达到目标谷浓度最准确的儿童替考拉宁剂量方案，以保证患儿的用药安全，减少细菌耐药性的产生。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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