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编者按：ALK阳性患者约占NSCLC中5%。这部分患者无疑是幸运的，ALK抑制剂的研发进展让患者有了更多的药物选择，而疫情期间靶向药物的便捷口服方式也让患者减少了入院感染的风险。那么，面对国内已上市的一、二代ALK抑制剂，它们的疗效、安全性和药物经济学方面有何具体差异呢？《肿瘤瞭望》小编邀请到医院王佳蕾教授为这一问题做了详细解答。
?王佳蕾教授采访
《肿瘤瞭望》：现在临床上有多个ALK抑制剂，给临床治疗带来了哪些好处？
近年来，ALK-TKI的研发进展迅猛，目前国内已有一、二代ALK-TKI上市可供选择，三代ALK-TKI劳拉替尼在美国已获FDA批准上市，四代ALK-TKI正在研发之中。ALK突变被喻为“钻石突变”。ALK-TKI为患者带来了长期生存的可能，中位生存已超过了5年。ALK-TKI选择很多，在临床治疗过程中，如何排兵布阵是亟待解决的问题。
一代ALK-TKI克唑替尼是第一个上市的药物，开创了ALK阳性NSCLC治疗的先河。克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC有效率为70%，PFS为10.9个月。一般使用克唑替尼的患者会在1年左右耐药，中枢神经系统是常见的复发进展部位。
二代ALK-TKI，目前国内有两个药物，全球三个，塞瑞替尼是目前国内进入医保同时还有慈善项目的二代ALK-TKI，具有药物经济学优势。总体来讲，塞瑞替尼疗效好、安全性可控、临床可及性高。依据ASCEND系列研究的结果，目前在中国已获批克唑替尼治疗失败或毒性不能耐受的二线治疗。
较一代ALK抑制剂，塞瑞替尼与ALK位点的亲和力和血脑屏障通透性均有明显提高，这也解释了塞瑞替尼同克唑替尼相比能改善全身和颅内转移病灶的疗效。
ASCEND-8研究中，塞瑞替尼组随访已超过25个月，独立评审委员会评估塞瑞替尼mg随餐组一线使用的DOR和PFS均未达到，这个研究结果非常值得期待。一项法国真实世界研究结果也告诉我们，ALK阳性晚期NSCLC患者一线应用克唑替尼序贯二代ALK-TKI（其中75%患者接受了二代塞瑞替尼的治疗），中位OS达到了89个月，超过了7年。对于晚期肺癌患者来说，这样长的生存时间是以往难以想象的。
从药物经济学来说，靶向药物需要长期应用，若价格昂贵，无疑会给患者带来很大的经济负担。塞瑞替尼已进入医保，且仍有慈善赠药政策，能减轻患者的经济负担。年ASCO会议中，中国学者报道了塞瑞替尼二线对比三线治疗晚期ALK阳性NSCLC的药物经济学研究，结果显示：塞瑞替尼二线使用较三线使用增加了0.06质量调整生命年（QALYs），成本降低近美元。由此可见，塞瑞替尼早期应用更具药物经济学优势，为ALK阳性晚期NSCLC一线进展后的更佳选择。
其他二代ALK-TKI包括阿来替尼已在中国上市，去年底进入医保，但取消了慈善赠药政策。全球ALEX研究一线治疗PFS达25.7个月（第三方评估）/34.8个月（研究者评估），且可以通过血脑屏障，脑转移的效果也好。中国ALESIA研究结果和全球ALEX和日本J-ALEX研究结果一致。另一个药物布加替尼尚未在中国上市。ALTA-1L研究显示，布加替尼的中位PFS为24个月（第三方评估）/29个月（研究者评估），对比克唑替尼11个月，HR达到0.49，降低了疾病进展风险超50%，对颅内病变，布加替尼的疗效也是不错的。
三代ALK-TKI劳拉替尼尚未在中国上市。劳拉替尼比较一代克唑替尼的CROWN临床试验已完成入组,正待进一步随访生存数据的公布。
《肿瘤瞭望》：不同的ALK抑制剂安全性各有特征，现在疫情期间，可否请您也跟我们介绍一下对于药物选择方面的考量，并且针对服用靶向药物的不良反应，在患者居家隔离期间，应如何处理呢？
靶向药物尽管毒副作用较化疗相对较轻，但是药三分毒，靶向药物的不良反应可影响患者的生活质量、影响临床疗效、降低治疗信心、影响治疗依从性。
从既往研究中可以看到，ALK-TKI的不良反应有所不同。常见的不良事件（AE）主要有：（1）胃肠道毒性是ALK抑制剂最常见的AEs，包括腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等；（2）视力障碍等眼部症状；（3）转氨酶、胆红素升高等肝脏不良反应、（4）头痛、头晕、周围神经病变等神经系统症状；（4）食欲不振、乏力、粒细胞减少和肺毒性（间质肺炎）、水肿、心动过缓等其他症状。
不同ALK-TKI的AE发生情况有所差异。克唑替尼应用后视力障碍、转氨酶升高和外周水肿等AE更常见，既往mg/d剂量的塞瑞替尼腹泻、恶心、呕吐等胃肠道AE多见，但mg随餐服用3/4胃肠道AE基本消除，阿来替尼虽然疗效较好，但是也有些独特的AE，例如胆红素升高、贫血、肌酸激酶升高和肌痛等更常见。
表1ALK-TKI不良反应汇总
不同ALK-TKI因AE造成的治疗终止情况也各有不同，比如一代药物克唑替尼永久停药率可达20%；二代塞瑞替尼mg随餐服用停药率7%，阿来替尼停药率13%。总体上，这些AE通过对症治疗或减药等措施都可以得到缓解，仅少部分患者需要停药。但我们也需要
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