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肾移植受者药物诱导的骨髓抑制
FedaeyAbbas1,2,MohsenElKossi2,3,IhabSakrShaheen2,4,AjaySharma2,5,AhmedHalawa2,6
摘要
肾移植被认为是适合终末期肾衰竭患者的最佳治疗方案。肾移植后发生的血液学并发症包括移植后贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少。严重、持续的白细胞减少症和中性粒细胞减少症事件使患者容易受到感染，包括机会性感染。处理这类并发症的主要策略是减少引起血液学并发症的免疫抑制剂负担，但这种策略与急性排斥反应的风险增加有关。鉴于缺乏实验室调查来确定引起血液学并发症的具体的免疫抑制剂，完全停用这些药物可能是最终的诊断选择。然而，未来的治疗策略应集中在减少免疫抑制的负担，引进骨髓毒性较小的药物，早期识别和及时治疗感染的发生。这将有助于优化骨髓造血功能，使血液学状况正常化，从而提高异体移植和病人的生存率。
导言
免疫抑制药物对移植受者的移植物存活至关重要。然而，这些药物中有一些会引起血液学并发症(不良反应)。在肾脏移植受者(KTRs)中，骨髓抑制表现为血细胞减少的情况并不少见[1]。20%至60%的肾脏移植受者在移植后至少经历过一次血细胞减少症[2]。大多数的血细胞减少症是在头3个月内发生的[2]。“罪魁祸首”包括霉酚酸酯(MMF)和霉酚酸钠肠溶剂[3-5]、更昔洛韦和缬更昔洛韦[3,6,7]、抗人胸腺淋巴细胞球蛋白(ATG)[8]、他克莫司[9]、西罗莫司、以及复方新诺明[10]。谨慎地减少或完全停用引起血细胞减少的药物可能是迫切需要的；但是，正如这里所描述的，应该预期到潜在的风险并进行相应的管理。
减少引起骨髓抑制的药物后，发生急性排斥反应的风险较高，需要仔细考虑；感染的风险也会增加，包括机会性感染，例如巨细胞病毒(CMV)——在停止使用缬更昔洛韦后，或在停用复方磺胺甲噁唑后，有可能出现卡氏肺囊虫病[11]。
血细胞减少症可分为以下几种情况：全血细胞减少症涉及所有三种细胞系，即白细胞(WBC)、红细胞(RBC)和血小板(PLT)；双血细胞减少症涉及三种细胞系中的两种；血小板减少症涉及低血小板计数；而白细胞减少症则可根据不良事件通用术语标准(CTCAE)分为四级[12]。这些级别是cells/mm3(正常)，～cells/mm3，～cells/mm3，以及cells/mm3(后3个级别表示严重程度不一的异常)。白细胞减少症也与中性粒细胞减少症交替使用，尽管这些术语不是同义的。许多实验室认为cells/mm3为正常下限。其他实验室则用中性粒细胞减少症来划分粒细胞减少症的严重程度。
中性粒细胞计数(ANC)用于评估中性粒细胞的严重程度，具体如下[13]：ANC=(WBCs/μL)×(％中性粒细胞+％条带)/。ANC/μL或1.5×/L可称为中性粒细胞减少症，分为轻度、中度或重度。轻度中性粒细胞减少症是指ANC水平为至/μL或1～1.5×/L，中度中性粒细胞减少症是指ANC水平为～/μL或0.5～0.99×/L，而重度中性粒细胞减少症(粒细胞缺乏症)是指ANC水平为/μL或0.5×/L(图1)[11]。
在许多实验室中，血小板计数,/mm3被认为是正常水平的下限[11]。CTCAE(图2)也将血小板减少症分为4级[12]。这些级别是Ⅰ级或亚正常(70～00cells/mm3)，Ⅱ级或低度(00～70cells/mm3)，Ⅲ级或中度(20～00cells/mm3)，以及Ⅳ级或严重(20cells/mm3)(图2)。
血液学细胞减少的后果
中性粒细胞和淋巴细胞在预防感染方面具有重要作用。然而，正如这里所详述的，血细胞减少症会导致更多的问题。
白细胞减少的肾脏移植受者很容易受到机会性感染的影响。当中性粒细胞小于cells/L时，对感染的易感性增加。感染的频率和严重程度与中性粒细胞减少的时间和中性粒细胞减少的程度有关。大肠杆菌的感染在中性粒细胞减少的肾脏移植受者中也更普遍[14,15]。
中性粒细胞减少的肾脏移植受者通常比中性粒细胞计数正常者(7%～10%)经历更多的腹腔内感染(22.5%)。他克莫司和MMF治疗通常与中性粒细胞减少症有关[14]。撤消CMV或卡氏肺囊虫病的预防用药物，为其感染打开了大门。总而言之，白细胞减少症通过破坏免疫原性的完整性以及普遍存在和机会性感染的可能性从而增加了感染的风险。
为了减轻中性粒细胞减少症的严重性，移植医生经常减少或不使用MMF。尽管预期白细胞计数会上升，但排斥反应的风险会增加，这通常在移植后的第一年就很明显。例如，Zafrani和同事[14]观察到，无霉酚酸(MPA)时间的延长被认为是急性排斥反应的强有力的预测因子。Vanhove和同事[16]报告说，MMF用量减少50%以上，急性异体移植排斥的风险就明显升高。因此，医生在治疗高免疫风险患者时应谨慎处理，尤其是移植后3个月内的患者。
鉴于缺乏强有力的循证策略来管理肾移植后药物引起的血细胞减少症，移植临床医生应仔细分析病人的用药史和临床经验(通过试验和错误)，以找到问题药物。除了血液学上的细胞减少(例如，由于MMF、利妥昔单抗和ATG)，一些临床情况也可能导致血细胞减少[11]。
引起白细胞减少症和中性粒细胞减少症的药物
正如这里所详述的，许多药物都与移植后白细胞减少症和中性粒细胞减少症的发生有关(图3和图4)。
利妥昔单抗(Rituximab)
利妥昔单抗是一种强效的嵌合抗CD20单克隆抗体，它与CD20抗原结合，导致B细胞耗竭，从而影响巨噬细胞的吞噬作用、补体介导的细胞毒性以及自然杀伤细胞的抗体依赖性细胞介导的毒性[17]。利妥昔单抗通常作为ABO不相容移植手术的诱导剂之一[18,19]，用于治疗急性排斥反应[20]，也尝试治疗慢性抗体介导的排斥反应[21,22]，以及移植后淋巴增生性疾病的治疗[23]。
在一项试验中，报告了48%的患者发生利妥昔单抗引起的血细胞减少症(3/4级)，具体如下：淋巴瘤患者中有40%淋巴细胞减少，6%中性粒细胞减少，4%白细胞减少[24]。血细胞减少症可在利妥昔单抗治疗开始4周后发生(晚发性中性粒细胞减少症)。晚发性中性粒细胞减少症可定义为在排除其他原因(即使用更昔洛韦、缬更昔洛韦或MMF)后，在最后一剂利妥昔单抗4周后观察到的中性粒细胞减少症。据报道，肾脏移植受者中晚发性中性粒细胞减少症的发生率已接近37.5%～48%[25,26]，其时间间隔为38～天，持续时间为5～77天。晚发的中性粒细胞减少症通常在第六剂利妥昔单抗剂量后观察到。MMF、更昔洛韦和缬更昔洛韦经常与它的演变有关[26-29]。据报道，利妥昔单抗治疗后白细胞减少的发生率从19%～24.6%不等，如果利妥昔单抗作为诱导治疗用于ABO兼容的非过敏性肾脏移植受者，则白细胞减少的平均相对风险约为8.8[30]。
关于利妥昔单抗的管理，应该降低怀疑利妥昔单抗引起的毒性的阈值，特别是在第六剂利妥昔单抗剂量后的6周。减少剂量或停药通常是血液学指标恢复的理想反应[31]。
抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyteglobulin,ATG)
胸腺球蛋白的活性并不局限于T细胞；相反，各种血细胞都容易受到这种药剂的抗体影响，包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、中性粒细胞、血小板和红细胞[32,33]。此外，抗体对非淋巴组织的交叉反应可能导致中性粒细胞减少症的发生[34]。较高剂量的ATG和对中性粒细胞和血小板的非特异性亲和力都可能诱发中性粒细胞减少症[35]。
ATG的白细胞减少症发生率是不同的，研究显示为10%[36]、38%[37]、33.5%[38]和50%[39]，这是由于方案的不同和给药时间的变化造成的。然而，Gaber及其同事报告的最高发生率(50%)，可能是由于同时使用硫唑嘌呤[39]。然而，Brennan及其同事报告了导致ATG停用/减量的病因，其中45.2%为白细胞减少，14.3%为白细胞和血小板联合减少[38](图5)。
当血小板计数达到50,～75,/mm3或白细胞计数达到2,～3,/mm3时，ATG的剂量应减半[36,39]。当血小板计数下降到小于50,/mm3或白细胞计数小于2,/mm3时，应停止ATG治疗。当CD3+T细胞计数低于0.05×/L(50/μL；正常范围，～/μL)时应进行监测，以避免不必要的高剂量。这种方法成功地减少了急性排斥反应、感染和血细胞减少的发生率[40]。总淋巴细胞数应保持在0.3×/L以下，如果没有CD3监测，这是一个合适的选择。
其他可能导致血细胞减少的药物也应被监测，包括MMF(在同时发生ATG诱导的细胞减少时暂缓使用MMF[37])和类固醇(ATG诱导后早期停用类固醇方案中对骨髓的刺激作用消失，可并发白细胞减少症的发生率升高[41])。
阿仑单抗(Alemtuzumab)
阿仑单抗是一种抗CD52的人源化单克隆免疫球蛋白G1抗体。前者是一种表达于单个核细胞(如T和B淋巴细胞)、单核细胞和自然杀伤细胞的糖蛋白。阿仑单抗可以作为诱导剂[42,43]或作为抗排斥药物[44,45]使用。
在不同的报告中，使用阿仑单抗，肾脏移植受者的白细胞减少率在33.3%～42%之间[34,46]。如果同时出现中性粒细胞减少症，其发生率更高(47%)[47]。与ATG相比，阿仑单抗的骨髓毒性作用更严重[34,46]，在最后一次给药的天后观察到的白细胞计数最低[47]。然而，感染性发作通常不会威胁到生命[46,47]。针对阿仑单抗诱导的白细胞减少症，MMF的剂量可能达到14mg/kg，这个剂量比ATG诱导的白细胞减少症所需的剂量小得多。随后，必须对移植功能进行严密监测，特别是在高风险的肾脏移植受者中[48,49]。通过B细胞失调，阿仑单抗在许多自身免疫性疾病的演变中受到质疑。在管理方面，需要调整其他药物的剂量，如MMF或缬更昔洛韦或复方新诺明。
白细胞介素受体拮抗剂
两种白细胞介素2受体(IL-2R)拮抗剂是巴利昔单抗(一种单克隆嵌合物)和达利珠单抗(一种抗CD25的人源化鼠抗体，可抑制IL-2介导的T细胞活化和增殖)[50]。后一种药物已经退出市场。由于抗IL-2R的活性局限于活化的T细胞，与ATG和阿仑单抗的缺点相比，它们的白细胞减少和血小板减少的缺点目前是少见的(10%～15%与巴利昔单抗的5%)[51]。此外，有报道称，与巴利昔单抗相比，阿仑单抗诱导的肾脏移植受者的白细胞减少率是3.6倍[52]。Brennan及其同事报道，在他们接受ATG诱导的患者中，有33.3%出现白细胞减少。相比之下，接受巴利昔单抗的肾脏移植受者白细胞减少的发生率为10.6%[38]。另一项研究报告称，与接受巴利昔单抗的肾脏移植受者相比，接受胸腺球蛋白的肾脏移植受者白细胞减少的发生率明显更高(22.8%vs11.8%；P0.05)[53]。考虑到所有这些观察，抗IL-2R药物将是白细胞减少的肾脏移植受者和低/中度排斥风险的最佳治疗选择。
霉酚酸酯和霉酚酸钠肠溶剂
这些药物能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，可以通过在T/B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸合成的新途径来抑制细胞介导的和体液免疫反应，阻止它们的分化[11]。
关于MMF的血液毒性，11.8%～40%的肾脏移植受者可以出现与MMF治疗有关的白细胞减少症[54,55]。ATG相关和阿仑单抗相关的白细胞减少症都可能掩盖MMF骨髓毒性的诊断，因为它们可能需要减少MMF的剂量[56]。单核苷酸多态性在MMF相关的细胞减少症的发生中有其作用[57]。与骨髓抑制有关的血液学后遗症是需要MMF减量的最常见原因，46.5%的MMF减量事件是由于白细胞减少、贫血、血小板减少和泛细胞减少[16]。
MMF的骨髓毒性影响与剂量有关，通常与MPA的谷值水平有关[2,58]。同时服用缬更昔洛韦[3]、伐昔洛韦和非诺贝特[59]可能会加重MMF相关的白细胞减少。
为了控制血细胞减少，减少剂量或完全停药似乎是对MMF引起的中性粒细胞减少和白细胞减少的合理处理方式[58,60]。然而，这种处理方式会引发急性排斥反应的风险，在许多回顾性报告中，随之而来的是移植物丢失的高风险。然而，这种风险仍然没有得到证实，原因如下：研究的回顾性和免疫学风险的强度及其在排斥反应易感性中的作用。MMF的剂量减少主要是在移植后的第一年尝试，这是异体移植排斥的最高风险时期。
对于这种类型的白细胞减少症，可以通过几种方法，包括在ATG和阿仑单抗诱导后先期减少MMF的剂量，转用合适的哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂(如西罗莫司或依维莫司可逆转细胞减少症[5,61])，以及将缬更昔洛韦的CMV预防剂量减半，这也可以作为另一种预防措施。事实证明，每天毫克的缬更昔洛韦的疗效与每天毫克的缬更昔洛韦预防CMV的剂量相当[62]。对于耐药的病例，停止使用MMF和缬更昔洛韦可能是逆转细胞减少症的最后手段[46]。
他克莫司(Tacrolimus)
他克莫司是临床免疫抑制方案的主流[63]。虽然在肾脏移植受者中不太常见，但心胸移植受者中16.92%的血液学改变与他克莫司治疗有关，包括贫血、中性粒细胞减少和合并贫血/中性粒细胞减少[11]。他克莫司也可能加剧MMF的骨髓毒性，他克莫司和MMF组合已被证明在28%的肾脏移植受者中诱发中性粒细胞减少[14]。
他克莫司诱导中性粒细胞减少症的机制包括直接抑制骨髓细胞。在肝移植受者中观察到骨髓发育不良[64]，T淋巴细胞和单核细胞产生的细胞因子改变，以及产生抗骨髓前体和抗成熟中性粒细胞抗体。他克莫司已被证明可以防止MPA葡萄糖醛酸化，而葡萄糖醛酸化会导致血药浓度的加强[65]。与环孢素相反，他克莫司不干扰MMF的肠肝循环，导致MPA水平升高[66]。他克莫司和MMF的组合在3个月内使MMF的曲线下面积扩大了约20%～30%。
然而，他克莫司诱导的直接骨髓抑制在体外尚未观察到[67]。在体内也没有证明骨髓成熟的障碍[9]。直接抑制骨髓前体可能不是他克莫司诱导中性粒细胞减少和白细胞减少的一个令人信服的机制。
他克莫司引起的中性粒细胞减少症可以在移植后的头3个月内观察到[9]。除了停用他克莫司后白细胞计数恢复正常外，没有特别的诊断检测[9]。建议接受双重免疫抑制治疗的病人减少MMF的剂量[68,69]。对于这类患者，其他的选择包括依维莫司(everolimus)、贝拉西普(belatacept)或依库珠单抗(eculizumab)[65,66]。
硫唑嘌呤(Aza)
硫唑嘌呤是一种传统的抗代谢药，于年问世，在肾移植后的免疫抑制中已被更强效的MMF大大取代。硫唑嘌呤可能在几乎一半的肾脏移植受者中诱发白细胞减少和中性粒细胞减少，特别是剂量＞1.99mg/kg/day。大多数硫唑嘌呤诱导的白细胞减少症的病例出现在移植后的第一个月。在这种情况下，减少剂量或暂时停药通常就足够了。值得注意的是，如果过去有药物诱导的白细胞减少事件的历史，白细胞减少的风险将增加70%[11]。
决定硫唑嘌呤诱导的骨髓毒性程度的一个重要因素是硫嘌呤-S-甲基转移酶(TPMT)的活性。中度活跃的TPMT可能会导致常规剂量的硫唑嘌呤出现较高的骨髓毒性风险。完全缺乏TPMT活性或TPMT活性低的患者容易出现严重的、危及生命的骨髓毒性。
为了改善骨髓抑制的风险，已经提出了两种技术。第一种是监测红细胞中的6-硫代鸟嘌呤核苷酸，这是一种有效的、比监测血浆中6-巯基嘌呤更有利的方法[70,71]。TPMT的基因分型和表型也可能有助于识别具有较高骨髓毒性风险的肾脏移植受者[72-74]。
与硫唑嘌呤相互作用的药物包括别嘌醇，它能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，导致嘌呤代谢为尿酸的过程下降。因此，与别嘌醇同时使用时，必须将硫唑嘌呤的剂量减少25%～50%；否则，灾难性的骨髓抑制将随之而来。值得注意的是，在经济水平低下的地区，经常需要用硫唑嘌呤代替MMF[75]。
硫唑嘌呤水平应每周监测一次，第一个月进行全血细胞监测，然后在第二和第三个月每月两次，然后根据剂量调整每月或更少[76]。
哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂
最常见的哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂(mTORi)是西罗莫司(Sirolimus)和依维莫司，已经涉及许多骨髓毒副作用[77,78]。在一项涉及从钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转为mTORi的8项试验的荟萃分析中，有白细胞减少的报道[79]。骨髓毒性的严重程度与剂量有关[80]，约有20%的肾脏移植受者服用西罗莫司后受累。谷值水平12ng/dL已被证明与白细胞减少和血小板减少的发展高度相关[81]，尽管即使是较低的药物水平也经常发生。
在无类固醇和CNI的方案中，阿仑单抗诱导后的西罗莫司和MMF联合治疗可能导致严重的白细胞减少[82]。另一方面，依维莫司治疗也可能因白细胞减少症而变得复杂(11%～19%)[83]。使用mTORi药物的白细胞减少症的发展通常可以在最初的4～8周内观察到。对于西罗莫司引起的细胞减少症患者，7%需要减量，4%需要停药，89%可自行缓解[11]。
推测的mTORi诱导的骨髓毒性的机制包括mTORi通过gpβ链的信号转导被破坏，以及西罗莫司对单磷酸腺苷和凝血酶影响的体外脱颗粒反应。可变的细胞因子(白细胞介素[11]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]和促红细胞生成素)可以通过gpβ链的信号转导刺激红细胞、白细胞和血小板的产生。因此，mTORi可能通过抑制gpβ链的信号转导而诱发血细胞减少症。
在大多数病人中，mTORi诱导的白细胞减少症会自行缓解。如果它持续存在，则需要减少MMF的剂量，同时将mTORi减少到较低的治疗窗范围[84]。然而，停药可能是耐药病例的最后手段[85]。
缬更昔洛韦(valganciclovir)
这种药物的生物利用度较高(70%vs口服更昔洛韦的7%)，也影响了它的骨髓毒性情况[42,43](图6)。
尽管10%～28%的肾脏移植受者容易发生白细胞减少症[3,38,41,42]，但4.9%～37.5%的患者可能会发生中性粒细胞减少症[3,38-40]。由此产生的血细胞减少症可能会被一些因素加强，包括较高的药物剂量(毫克或更多)对白细胞减少症和神经细胞减少症的发展有显著影响[43]，低体重指数是白细胞减少症的一个重要增效因素[40]，以及同时服用MMF也可加重缬更昔洛韦骨髓毒性[3,86]。
尽管白细胞减少症可在3个月内发生[3]，但白细胞减少症可在治疗或不治疗的情况下自行缓解。感染的风险通常很低[3,42]。长时间的预防可能需要使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)[41]。
剂量减少到mg/day或暂时停药可能足以使细胞减少症逆转。然而，这一剂量水平已被证明与mg/day的CMV预防同样有效；因此，已经推荐较低剂量的缬更昔洛韦[62]。
更昔洛韦(Ganciclovir)
更昔洛韦用于肾脏移植受者的抗CMV治疗和预防。这种药物的生物利用度在口服时相当差；因此，它总是被静脉注射。通过其骨髓抑制作用，更昔洛韦会导致白细胞减少，其几率为7.1%～23.1%[42]。与缬更昔洛韦相比，更昔洛韦的骨髓抑制作用不大。考虑到缬更昔洛韦的生物利用度较高(是更昔洛韦的10倍)，前者发生中性粒细胞减少症的风险超过%[43]。据Tan和同事报告，与使用缬更昔洛韦治疗的患者相比，更少发生白细胞减少症(7.1%vs13.5%)和中性粒细胞减少症(3.2%vs8.2%)[42]。尽管使用更昔洛韦治疗的患者(23%)对减少剂量有反应，但有些患者(2.4%)需要停止使用更昔洛韦[42]。
伐昔洛韦(Valacyclovir)
伐昔洛韦是一种用于CMV预防和治疗肾脏移植受者单纯疱疹的有效药物。与缬更昔洛韦和更昔洛韦相比，伐昔洛韦的骨髓毒性相对温和。在随机的临床试验中，白细胞减少症的发生率为6%～14%。目前，使用更昔洛韦治疗的中性粒细胞减少症的风险比使用伐昔洛韦高%[43]。然而，MMF和伐昔洛韦的联合治疗可能会加重药物引起的骨髓毒性[87]。此外，MMF还可能通过增加伐昔洛韦的细胞内浓度而加重骨髓毒性[88]。与更昔洛韦相比，伐昔洛韦较少进行剂量调整。此外，与伐昔洛韦相比，更昔洛韦停用更频繁(23.1%vs8.3%)[87]。但是，伐昔洛韦的药量更高，神经系统并发症也更频繁[11]。
复方新诺明(Trimethoprim-sulfamethoxazole)
复方新诺明是一种常用于预防卡氏肺囊虫病的药物。几种类型的血细胞减少症与使用复方新诺明有关；其中包括中性粒细胞减少症和白细胞减少症以及巨幼细胞性贫血。甲氧苄啶本身在体外可引起剂量依赖性的粒细胞生成抑制。叶酸可以逆转这种副作用。同样，在另一份体外报告中也观察到叶酸耗竭的粒细胞前体[11]。
在肾脏移植受者中使用复方新诺明预防肺囊虫，可能只在2%的受者中诱发白细胞减少症。然而，硫唑嘌呤与复方新诺明的联合治疗会加重药物引起的骨髓抑制[88]。
氨苯砜(Dapsone)
氨苯砜是一种用于预防肺囊虫的替代药物，与许多血液学并发症有关，包括中性粒细胞减少[69]。此外，氨苯砜的中性粒细胞减少作用可能会因粒细胞减少症的发生而加重(图7)[44]。
引起淋巴细胞减少症的药物
在白细胞减少的肾脏移植受者中，识别淋巴细胞减少症是非常重要的，它与中性粒细胞减少引起的白细胞减少症不同。后者通常因严重感染的风险增加而变得复杂；另一方面，淋巴细胞减少症通常是用淋巴细胞耗竭药物(如ATG)诱导治疗的结果[89]。
移植后引起血小板减少症的药物
一些药物被认为与移植后血小板减少症的演变有关(图8)。
利妥昔单抗
在一项试验中，有48%的患者报告了利妥昔单抗引起的血小板减少(3/4级)，淋巴瘤患者血小板减少率为2%。由于利妥昔单抗相关的血小板减少很少诱发出血，因此很少有血小板输注的情况[31]。
抗胸腺细胞球蛋白
抗体对非淋巴组织的交叉反应可能导致血栓事件和血小板减少症的发生[34]。较高剂量的ATG和其对血小板细胞的非特异性亲和力都可能诱发血小板减少[35]。据报道，在肾脏移植受者中，血小板减少的发生率从10%～26.5%不等[11]。Brennan和同事报道了11.9%的肾脏移植受者因血小板减少而停止或减少ATG的剂量[38]。
对于治疗，应监测影响血细胞减少患病率的药物(例如，在ATG诱导的细胞减少症同时，暂缓或减少MMF)[37]。ATG和mTORi联合使用也会加重血小板减少症[11]。
阿仑单抗
在多发性硬化症和慢性淋巴细胞白血病中已观察到自身免疫性血小板减少症，其发生率为1%～2.5%[90,91]。在14%的肾脏移植受者中观察到阿仑单抗诱导的血小板减少症。在12%的肾脏移植受者中观察到需要手术干预的出血[90]。
白细胞介素受体拮抗剂
由于抗IL-2R的活性局限于活化的T细胞，与ATG和阿仑单抗所显示的血小板减少的缺点相比，它们在目前是少见的(巴利昔单抗为5%)[46]。关于ATG，Brennan及其同事报告了14.6%接受ATG的患者出现血小板减少，与此相反，接受巴利昔单抗治疗的肾脏移植受者有5.8%出现血小板减少[34]。另一项研究报告称，与接受巴利昔单抗的肾脏移植受者相比，接受ATG的肾脏移植受者血小板减少的发生率明显更高(8.1%vs2.8%；P0.05)[48]。考虑到这些观察结果，对于血小板减少且具有低/中度排斥风险的肾脏移植受者来说，抗IL-2R制剂将是一个最佳的治疗选择。
霉酚酸酯和霉酚酸钠肠溶剂
骨髓抑制的血液学后遗症是减少MMF剂量的最常见原因。高达46.5%的患者因白细胞减少、贫血、血小板减少和泛细胞减少而需要减少MMF的剂量[16]。MMF的骨髓毒性与剂量有关，通常与MPA的谷值水平有关[2,70]。
哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂
mTORi最常见的药物是西罗莫司和依维莫司，它们会引起一系列骨髓毒性的后遗症[77,78]。在一项描述从CNI转向mTORi的8项试验的荟萃分析中，已经有血小板减少的报道[79]。骨髓毒性的严重程度与剂量有关[80]，在接受西罗莫司治疗的肾脏移植受者中，可能有20%的受者受累。谷值水平12ng/dL与血小板减少症有关[81]。依维莫司治疗与10%～17%的患者血小板减少有关[82]。mTORi诱发骨髓毒性的一个机制是可能诱发血小板性微血管病并随后发展为血小板减少症。依维莫司[84-86]和西罗莫司[87,88]都有诱发血小板微血管病的潜在作用。
更昔洛韦
这种生物利用度低的药剂可以口服或通过静脉途径给予高剂量(1克，3次/天)。通过其骨髓抑制作用，它可以在23.1%的肾脏移植受者中诱发血小板减少症[42]。
复方新诺明
使用该药后出现了一些血液学并发症，包括血小板减少症。
药物引起的白细胞和血小板减少症的鉴别诊断
除了药物引起的骨髓毒性外，各种病因也可共同导致这些严重的血液病事件，包括B12、叶酸、锌和铜的缺乏，正如在一个非移植队列中所显示的[92]。EB病毒引起的移植后原发疾病侵入受者的骨髓，导致血细胞减少[11]。巨细胞病毒、B19微小病毒、人类疱疹病毒-6、流感病毒和埃立克体病(一种蜱传细菌感染)都可导致骨髓抑制引起的血细胞减少症[11]。
嗜血细胞综合征
嗜血细胞综合征可伴有血细胞减少。一些病毒感染(CMV、腺病毒、EB病毒、人类疱疹病毒-8、人类疱疹病毒-6、B19微小病毒和BK多瘤病毒)已被怀疑为导致嗜血细胞综合征的演变[93]。
血小板微血管病及随之而来的血小板减少可在以下情况下发生：肾脏缺血事件、抗体介导的排斥反应[2]，以及病毒感染(CMV、人类免疫缺陷病毒和B19微小病毒)。
药物引起的血液学细胞减少症的治疗
除上述方案外，还有一些其他具体的干预措施，详情如下。
中性粒细胞减少症的具体治疗
在紧急医疗情况下，如重症肺炎和败血症休克，检测中性粒细胞可用于评估中性粒细胞减少症的严重程度，ANC/L或0.5×/L表示严重中性粒细胞减少症[94]。白细胞计数进一步下降(ANCcells/mm3)，持续超过7天，诱发机会性感染的极高风险[95]。因此，第一步是确定患者的全部详细病史，以揭开可能的“罪魁祸首”。由于没有合适的诊断工具来识别“罪魁祸首”的药物，减少剂量或完全停用可疑药物并纠正白细胞计数可能是找到诊断的唯一可行方法。如果对以前的方法没有接受的反应，纠正白细胞计数的下一个治疗步骤将是给予"集落刺激因子“。值得注意的是，炎症细胞因子表达的增加可能导致先天性免疫的激活，反过来又会激活适应性免疫系统，进而导致急性排斥反应的发生[96]。
集落刺激因子已被引入以控制肾脏移植受者的严重白细胞减少[46]。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有3个主要作用：中性粒细胞增殖、减少炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子、白细胞介素1[IL-1]、IL-12和干扰素)，以及产生抗炎的可溶性肿瘤坏死因子受体p55和p75，此外还有IL-1受体拮抗剂和前列腺素E2[97-99]。粒细胞集落刺激因子对淋巴细胞的影响很小，因为它们没有特定的G-CSF受体[97]。一些证据表明，G-CSF可以减少排斥反应的发生[99,]。一些研究报告了白细胞计数的改善，感染发生的减少，以及没有相关的排斥反应的发生[]。
粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)也是一种刺激剂，可以激活中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。与G-CSF不同的是，GM-CSF涉及一个预测标准。然而，这种药物的安全性已经在实体器官移植患者中得到证实，白细胞计数得到改善，感染性发作减少。然而，这种药物的安全性和有效性需要更多的临床随机试验[62]。
总结
通过临床评估，已经确定了导致血细胞减少症的“罪魁祸首”的药物，包括MMF、复方新诺明、缬更昔洛韦、更昔洛韦、阿仑单抗和ATG。第一个治疗步骤是减少或完全停用可疑药物。在纠正血细胞减少症之前，治疗的临床医生应保持警惕，寻找(1)机会性感染，(2)因免疫抑制减少而出现的急性排斥反应的早期症状。根据G-CSF或GM-CSF在肿瘤学中的应用结果，这些药物可以在实体器官移植中使用，但目前还没有共识。建议发热性中性粒细胞减少症患者[]、因广泛放疗导致骨髓储备减少的患者(如ANC1.5×/L)、艾滋病患者和65岁以上的患者预防性使用这些药物。另一方面，治疗指征包括败血症、低血压、超过7天的中性粒细胞发热病、肺炎或真菌感染，以及在上述指征中与抗生素一起进行辅助治疗[]。一些情况构成了结果更差的医疗紧急情况，有必要预防性地使用这些药物，包括长期脓毒症、ANC/μL的严重中性粒细胞减少症[94]，以及超过7天的长期中性粒细胞减少症[95]。
肾移植的血小板减少可归因于骨髓抑制或特异性药物反应[]。建议采取以下护理措施：如果血小板减少是由于特异性反应(例如，由于复方新诺明)，则需要立即停用可疑药物[,]；如果骨髓抑制是基本机制，则需要减少剂量或完全停药以纠正血小板下降。
偶尔也需要输注血小板，如危及生命的出血风险、血小板计数严重下降(20,/mm3)，或在侵入性操作(如器官活检；图9)之前[]。推荐的血小板输注截止治疗水平应该是50,/mm3，并开始进行侵入性操作(例如，异体器官活检、胃镜检查、留置导管应用、经支气管活检和开腹手术[])。
在眼科和神经外科侵入性手术前，通常建议血小板计数至少≥,/mm3[]。对于腰椎穿刺手术，建议血小板计数≥50,/mm3[]。由于肾脏组织的血管丰富，通常建议肾脏侵入性手术的最低水平为,/mm3[]。治疗的临床医生应该知道，与出血相关的贫血可能导致大出血事件，即使血小板计数,/μL，这时也可能需要输注血小板[,]。通过血小板输注而感染CMV的风险被认为是一种罕见的事件；但是，白细胞的存在可能偶尔会允许这种传播。
总之，鉴于免疫抑制药物诱导的血细胞减少症的数据很少，随机对照试验也很少，我们这篇文章的作用是集中介绍最新的循证信息。
展望
血小板生成素受体激动剂对血小板减少症的治疗有一定的疗效。这些药物包括罗米司亭(romiplostim)和艾曲博帕(eltrombopag)，它们在"特发性血小板减少性紫癜"治疗中的应用效果较好[,]。艾曲博帕在治疗丙型肝炎病毒感染和再生障碍性贫血相关的血小板减少症方面也取得了成功[,]，罗米司亭和艾曲博帕在治疗化疗相关的血小板减少症方面都有良好的效果[-]。一些试验报告称，罗米司亭治疗纠正他克莫司相关血小板减少症患者的血小板计数没有反应[]。然而，另一个案例报告记录了在肾脏移植受者与移植相关的免疫性血小板减少症患者的血浆中，艾曲博帕治疗有惊人的反应[]。需要进一步的研究来阐明这些药物对肾脏移植受者药物诱导的血小板减少症的安全性和有效性。
结论
肾移植受者经常出现血液学上的血细胞减少症。在白细胞减少和中性粒细胞减少的情况下，感染的风险，包括机会性感染，会威胁到生命。此外，一旦出现血小板减少症，也会引发出血的风险。停药或减少剂量可能是识别可疑药物的唯一方法。严重的中性粒细胞减少症(即粒细胞减少症)可能有严重的后果，尤其是中性粒细胞减少症发热的患者。一些新的药物已被引入以处理严重的血细胞减少症(如G-CSF、GM-CSF和血小板生成素)；然而，这些新药物的安全性和疗效资料匮乏。
参考文献(略，参见原文)
作者信息
1科威特萨法特JaberElAhmed医院肾脏科；2英国利物浦大学医学院学习与教学研究所，利物浦大学健康与科学学院；3医院；4苏格兰医院；5英医院；6医院。
来源：年3月《实验与临床移植(ExperimentalandClinicalTransplantation)》
译文供病友参考，勿用于商业用途。
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