血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种少见的临床危急重症，是一种累及全身多器官多系统的血栓性微血管病，该病年发病率为（3～11）/万，任何年龄都可发病，多为15-50岁，女性较男性发病率高。发病机制为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）遗传性或获得性缺陷，导致血管性血友病因子（vWF）多聚体裂解障碍导致微血栓形成。TTP临床表现多样，典型表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热和肾脏损害，临床上往往以前三项表现常见，称之为“三联征”。该病起病急，病情凶险，病死率高，未及时治疗的病死率极高（90%以上），目前治疗策略有血浆置换、糖皮质激素、免疫抑制剂、靶向药物等。早期诊断和足够强度的治疗是挽救生命的关键。
1、TTP发展史
TTP最早于年由美国医生报道；年，证实了TTP患者的血浆中存在与血小板高度粘附的超大型vWF多聚体，其与血栓形成密切相关；年在TTP死者内脏组织中发现了大量的vWF多聚体；年，经验性的应用血浆置换，大大改善了患者预后；年从血浆中分离出来一种能够特异性裂解vWF的新型金属蛋白酶（vWF-CP）；年发现无论是先天性异常还是自身抗体介导的TTP患者均存在vWF裂解酶缺乏；在年vWF裂解酶确定为ADAMTS13，最终揭示了TTP的具体发病机制。2、发病机制
TTP发病涉及ADAMTS13的活性缺乏、血管内皮细胞vWF异常释放、组织纤溶酶原激活物（t-PA）活性降低、FVLeiden异常、血小板异常活化等病理机制。主要机制为血管性血友病因子(vWF)裂解蛋白酶(ADAMTS13)活性下降。根据ADAMTS13活性缺乏的原因，TTP分为先天性TTP和获得性TTP两种，其中获得性TTP又根据有无原发病分为原发性及继发性。先天性TTP主要为ADAMTS13基因突变导致的ADAMTS13绝对缺乏，在感染、应激或妊娠等情况下诱发。获得性TTP占大多数，其中大部分由自身抗体介导，又称为免疫性TTP，多数学者认为抗体的产生与基因易感性和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。原发性TTP，又称特发性TTP，患者在无明确基础疾病或诱因前提下产生了针对ADAMTS13的自身抗体，从而降低或抑制了ADAMTS13的活性，有研究认为这是一过性免疫调节缺陷所致。继发性TTP则有明确基础疾病或诱发因素，常见的诱因有感染、自身免疫性疾病、药物、恶性肿瘤、妊娠、造血干细胞移植等，其病理机制主要为自身抗体导致的ADAMTS13活性被抑制或被过度清除，机制复杂，预后不佳；上述原因引起ADAMTS13缺乏，导致血浆中vWF不能被正常剪切，使得超大vWF多聚体异常累积，促进血小板异常聚集活化、广泛微血栓形成导致多器官多脏器功能受损。
3、诊断
TTP的诊断缺乏公认的金标准，需综合分析临床表现、实验室检查和排除其他导致血小板减少和红细胞碎片的疾病及其他血栓性微血管疾病等。3.1临床表现：典型五联征：微血管病性溶血性贫血--黄疸、尿色加深、乏力、睑结膜苍白；血小板减少--皮肤、黏膜为主的出血表现，多为皮肤瘀点、紫癜、鼻出血、齿龈出血等，少数有消化道、泌尿道甚至颅内出血；神经系统症状--发生率约50%，主要与微血栓导致脑供血不足有关，容易误诊，常表现为头晕、头痛、精神错乱、神志异常、失语、抽搐、嗜睡、视力障碍、单侧肢体麻木等，以一过性、反复性和多变性为特点，严重者可有昏迷，局灶性的感觉和运动障碍通常并不突出或持续时间短。CT或MRI多无异常发现，临床表现重于影像学异常；发热--多为低热或中等热，如有寒战伴高热应警惕感染性疾病；肾功能不全--常有尿常规出现蛋白尿，红、白细胞与管型或肌酐、尿素氮升高，但罕见少尿或急性肾衰竭，多量红细胞是TTP常见的肾脏损害早期表现。“五联征”出现的比例＜10%，肾功能不全和发热在多数患者中亦不突出，疾病早期出现的症状较少且不典型，“五联征”出现常常代表疾病进入晚期或危重阶段，不利于早期诊断，“五联征”或“三联征”作为诊断指标的特异性和敏感性都较低，故不必强求，以免耽误病情，错过治疗时机。实际临床实践中临床表现更复杂多样，还可有腹痛、恶心、呕吐或腹泻等胃肠道症状及乏力、关节痛、肌痛等全身非特异性表现，伴发疾病的非特异性表现，除典型的微血管栓塞症状外，还可表现为脑卒中、急性心肌梗死、导管相关性血栓、下肢深静脉血栓、肺栓塞、肠系膜血栓等动静脉血栓症；3.2实验室检查：典型实验室检查有血小板计数显著降低，多数患者＜30×/L，尤其是外周血涂片中红细胞碎片明显增高（比例＞1%），这是微血管病性溶血性贫血最直接和最重要的证据，病程早期或检验技术因素可导致未检出，必要时反复多次检测；溶血指标网织红细胞计数升高，间接胆红素升高，血清游离血红蛋白及血清乳酸脱氢酶明显升高，结合珠蛋白下降；Coombs试验阴性，凝血功能检查基本正常，但TTP长期组织缺血也会诱发DIC，需注意。ADAMTSl3活性及自身抗体测定对确诊TTP至关重要，一般认为ADAMTS13活性＜10%或同时检出ADAMTS13抗体可确诊TTP。如未开展ADAMTS13检测的单位或由于酶活性检测周期长，可参考基于常规检查和临床表现的PLASMIC评分来预测ADAMTS13活性＜10%的可能性（以支持TTP的快速诊断及早期启动治疗），其评分系统共7个因素，每条变量成立记作１分：①血小板计数＜30×/L；②溶血表现：符合下列条件之一，网织红细胞＞2.5%，检测不到结合珠蛋白，间接胆红素＞2mg/dL）；③无活动性肿瘤；④无器官移植或干细胞移植；⑤红细胞平均容积（MCV）＜90fl；⑥INR＜1.5；⑦肌酐＜2mg/dL。PLASMIC评分6-7分为高风险，预测ADAMTS13＜10%，其敏感性为91%；PLASMIC评分0-4分为低风险，预测ADAMTS13活性不小于10%,特异性为99%；5分为中度风险，可能提示为药物引起的血栓性微血管病、弥散性血管内凝血（DIC）、溶血尿毒综合征（HUS）可能性大。版中国专家共识诊断需具备以下各点:①具备TTP临床表现，有三联征或者五联征的出现；②典型的血细胞计数变化和血生化改变血生；③血浆ADAMTS13活性显著降低,或者在特发性TTP患者中检出ADAMTS13抑制物。部分患者此项检查正常；④排除HUS、HELLP综合征、DIC、Evans综合征、子痫等疾病。4、鉴别诊断：
4.1DIC：两者均存在微血管内溶血、血小板减少，但典型TTP多具有可逆性神经系统改变，而DIC患者多没有，DIC凝血检查中PT、APTT多数延长，D-二聚体显著升高，而TTP无或轻度异常。4.2HUS：多发生于儿童和青少年，发病机制与产志贺毒素的大肠杆菌或补体旁路途径的蛋白异常有关。除存在血小板减少和微血管性溶血外，存在急性肾衰竭，该三者为HUS典型“三联征”，少有发热与严重神经精神症状。肾功能损害突出，其ADAMTS13活性正常。4.3Evans综合征：ITP合并溶血性贫血，没有微血管性溶血性贫血，外周血涂片没有破碎红细胞，一般无肾脏损害。ADAMTS13活性正常。4.4HELLP综合征：以微血管性溶血性贫血、肝酶升高和血小板减少为特点，可有肾功能衰竭，是妊高症严重并发症，一般发生在＞20孕周及产后的妇女，ADAMTS13活性正常。4.5巨幼细胞性贫血：重度的MA表现为溶血性贫血、神经精神异常、发热等，可在外周血涂片中找到破碎红细胞，需结合营养情况及维生素B12、叶酸、ADAMTS13检测。4.6其他：PNH、MDS、全身感染（伴败血症）、药物（免疫机制或剂量相关毒性）、晚期恶性肿瘤（伴转移）、其他妊娠并发症（子痫与先兆子痫、妊娠期急性脂肪肝）、恶性高血压、严重肺动脉高压、自身免疫性疾病（如SLE、APS、硬皮病、结节性多动脉炎）、异基因造血干细胞移植等。5、治疗
TTP病情凶险，进展迅速，临床上一旦怀疑或确诊TTP，需立即启动治疗。目前，获得性TTP首选治疗是血浆置换（TPE）联合糖皮质激素；先天性TTP的治疗重点是补充ADAMTS13，首选预防性输注新鲜冰冻血浆。
5.1血浆置换：血浆置换（TPE）是TTP治疗的基石。血浆置换的主要作用有2点：①补充缺乏的ASAMTS13；②清除ADAMTS13自身抗体及大分子量vWF多聚体。原则上要求早期、足量。国外指南中推荐前3d血浆置换量为患者自身循环血浆量的1.5倍，以后1.0倍血浆容积，一般为40-60mL/kg，去除超大分子量vWF、纤维蛋白原的新鲜冰冻血浆冷上清置换液治疗可能更有效，频率应充分（每日1-2次），置换次数并无明确数值，建议直至血小板＞×/L，且LDH连续2-3天正常后逐渐减少置换频率直至停止以预防病情加重或病情稳定，后改为间断输注血浆。对暂时无条件行TPE或血浆量不足时，可以予以输注人新鲜冷冻血浆，血浆输注推荐剂量20-40ml/Kg·d或可采取“血浆置换-血浆输注-血浆置换-血浆输注”的循环方式作为过渡。
5.2免疫抑制剂：获得性TTP的自身免疫性质为免疫抑制剂治疗的有效性提供了理论基础，单纯血浆置换过程中机体仍不断产生ADAMTS13抗体或抑制物，无法从根本上提高患者体内ADAMTS13活性，体内微血栓仍持续形成，故需联合有效的免疫抑制治疗。
①糖皮质激素是最常用的一线免疫抑制剂，其能稳定血小板和改善内皮细胞。糖皮质激素联合血浆置换是最常用的初始一线治疗方案。甲泼尼龙mg/d或地塞米松10-15mg/d作为初始剂量，连用3-5d，病情稳定后逐渐（每3d减量1/3-1/2）减至维持剂量（等效于泼尼松1mg/kg·d）持续应用，待ADAMTS13活性恢复正常后停用，通常疗程不少于30d。有研究表明，在新诊断的TTP患者中，大剂量甲基强的松龙（10mg/kg·d，使用3d后改为2.5mg/kg·d）作为TPE的辅助治疗比标准剂量（1mg/kg·d）的缓解率更高。
②利妥昔单抗：人源化抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗主要作用机制是与B细胞表面标志CD20特异性结合，清除B细胞来抑制自身抗体的产生，已广泛用于难治性TTP患者，一般联合血浆置换和糖皮质激素。两项总共涉及47例难治性或复发性TTP患者的前瞻性研究显示，在2-3周内给予利妥昔单抗治疗后，98%的患者在第1个月内达到缓解,且在这两项研究中，利妥昔单抗均未出现明显的不良反应。韩悦等对近年来的7项针对利妥昔单抗治疗TTP的前瞻性研究做了基于治疗缓解率的荟萃分析，结果发现利妥昔单抗的总体有效率高达90%。目前认为，利妥昔单抗能缩短血小板计数恢复的时间、减少血浆置换的次数和减少疾病复发，已被推荐作为一线治疗方案，一般推荐mg/㎡，静滴，qw，共4周，但利妥昔单抗的最佳剂量、用药间隔、疗程等还需进一步明确。
③硼替佐米：主要机制为清除产生ADAMTS13抗体的自体反应性浆细胞（浆细胞不表达CD20，这部分患者对利妥昔单抗无反应，此时可选择硼替佐米）。
④其他免疫抑制剂：有研究表明环孢素A可促进ADAMTS13的分泌和提高其活性，有效预防特发性TTP的复发，也可作为难治性TTP的一线治疗，推荐剂量2-3mg/（Kg·d）,分2次，口服；环磷酰胺由于严重不良反应、急性感染的风险和导致TTP恶化的可能性，仅被用于对利妥昔单抗耐药的复发或难治性、致命性TTP患者，或与利妥昔单抗联合应用，推荐剂量mg/㎡静滴qw，用2周，以后每个月1次，用4次；长春新碱是细胞周期特异性抗肿瘤药物，具有免疫调节以及通过改变血小板糖蛋白（GP）受体的表达减少血小板与vWF黏附的作用，可作为利妥昔单抗治疗无效后的一种选择或用于伴抑制物的特发性TTP患者来减少自身抗体产生，推荐剂量1.4mg/㎡最大2mgd1、d7；多个病例报告表明丙种球蛋白对于改善神经精神症状效果显著，适用于血浆置换无效或多次复发的挽救疗法。环孢素A、环磷酰胺、长春新碱、丙种球蛋白等免疫抑制剂可提高患者对一线治疗的反应性，总体耐受性良好，适用于经济条件欠佳以及经标准治疗无效者。糖皮质激素维持治疗过程中ADAMTS13酶活性持续不恢复者，也可考虑联合上述免疫抑制剂治疗。
5.3新治疗策略：近年来，对TTP发病机制的深入研究，涌现出许多新治疗靶点药物。
①重组ADAMTS13（rADAMTS13）替代治疗：补充外源性的ADAMTS13，血浆纯化ADAMTS13蛋白可通过克隆重组ADAMTS13基因得到。rADAMTS13的应用可以避免血浆治疗的许多不良反应。负载rADAMTS13的血小板输注有望成为TTP抗血栓治疗的新选择。
②抗VWF体药物：主要是通过裂解vWF多聚体或抑制血小板与vWF多聚体结合,从而产生治疗效果。Caplacizumab（ALX-）是由赛诺菲公司开发的一种二价抗vWF的纳米抗体，其阻断vWFA1结构域与血小板GPⅠb受体结合，阻止血小板异常聚集；N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为抗黏液溶解剂，作用于vWF的二硫键，来降解超大vWF多聚体来阻止血栓形成；安菲博肽(Anfibatide)是一种血小板GPIb受体拮抗剂，可竞争性抑制vWF介导的血小板聚集。
③免疫抑制剂新药：Ofatumumab（奥法木单抗）与B细胞表面的一种独特的CD20表位结合，显示出优于利妥昔单抗的补体依赖细胞毒性介导的B细胞杀伤作用；Eculizumab（艾塞美珠单抗）是抗补体蛋白C5的单克隆抗体，其作用机制是通过阻断C5裂解抑制炎症因子C5a的释放及末端补体复合物C5b-9的形成，从而抑制补体介导的血管内溶血和血栓性微血管病；Mizoribine是一种嘌呤合成抑制剂，可以选择性抑制淋巴细胞增殖，可能通过调节糖皮质激素受体功能以及纠正潜在的免疫异常而发挥作用。
④基因治疗：ADAMTS13mRNA重组质粒或许可以解决rADAMTS13的耐药问题；重组腺相关病毒（adeno-associatedvirus,AAV）8型介导的ADAMTS13变异体表达；睡美人（SBX）转座子介导的基因治疗。
⑤秋水仙碱：最新研究发现大多数TTP患者血浆中HNPs1-3水平升高，提示了HNP介导ADAMTSl3活性调节在获得性自身免疫TTP中的发病机理，通过秋水仙碱抑制HNP释放，有望作为TTP疾病预防治疗的新方法。
5.4支持治疗：
①应用抗血小板药物是基于微血管性血小板性血栓的病理特点，在血小板达到50×/L时应用，低剂量阿司匹林或潘生丁被证明能够提高早期生存率、减少复发；
②补充叶酸：由于TTP患者处于溶血状态，补充叶酸能够帮助溶血的恢复；
③输血治疗：血红蛋白＜70g/L或贫血症状明显时可选择输注红细胞悬液来改善症状。但血小板输注相对禁忌，输注血小板可能加重微血管血栓可使病情恶化，故血小板减少待查患者输注血小板前注意排除TTP等微血栓病变，TTP患者只有发生危及生命的出血时（如中枢神经系统出血）才考虑输注血小板；
④血小板计数升至50×/L以上，建议接种乙肝疫苗；
⑤TTP患者为深静脉血栓形成高危人群，血小板计数＞50×/L以上，可给予低分子肝素预防，50-U/（Kg·d）分2次ih。对于危重症患者，建议采用非药物性血栓预防，如使用抗血栓弹力袜。
6、总结
TTP作为临床急危重症，合并原发病时临床表现复杂多样，容易漏诊和误诊，需提高临床医师的认识，其诊断有赖于临床表现和实验室检查的综合分析。ADAMTS13的活性及抑制物测至关重要，需注意ADAMTS13活性正常正常也不能排除TTP，活性下降也不能确诊TTP，期待血浆ADAMTSl3活性测定更加简易、快速并兼容生理条件、适用于临床的检测技术出现。医院，酶活性检测难以实现，可充分运用PLASMIC评分系统提高早期识别诊断能力。遇到不典型患者（糖皮质激素治疗无效的溶血性贫血伴血小板减少，自身免疫性疾病，自身抗体阳性伴血细胞减少，血小板输注效果差，不明原因的栓塞，不明原因的肾功能损害，轻微神经精神症状）时需考虑到TTP的可能性。血浆置换是标准治疗方案，置换量和疗程要足够，即使暂时不能血浆置换，也要积极输注血浆，同时重视联合应用足量糖皮质激素、利妥昔单抗等免疫抑制剂，积极寻找和诊治原发病，加强支持治疗；新兴治疗手段如新型单克隆抗体，硼替佐米、NAC、Caplacizumab、安菲博肽、基因治疗等可降低死亡率、减少复发，改善预后。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
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