22岁，男，进行性双眼视力下降6年
一位22岁的男性大学生，自6年前就开始出现双眼视力下降，但是患者并未在意，以为是长期打游戏造成的近视。尽管视力逐渐下降，但是仍未引起他的重视。直到1周前视力已经下降到不能靠视觉分辨出周边的人，才至眼科就诊。眼科查双眼的最佳矫正视力为：右眼指数，左眼0.05。视野计检查：右眼弥漫性视野缺损，左眼管状视野。
眼底摄片显示双眼“视神经萎缩”。
他被转诊至我们神经内科门诊，患者在此补充到，从10岁开始有反复的轻微头部钝痛。神经内科查体：双侧瞳孔对光反射迟钝，右眼相对传入性瞳孔功能障碍（RAPD）阳性。其余查体均正常。
双眼视力损害的定位可以是视觉传导通路上的任何地方（从双眼视网膜到枕叶纹状皮层）。这位患者双眼瞳孔对光反射障碍和视神经萎缩的眼底改变将定位锁定在外侧膝状体之前的视觉传导通路（双侧视神经、视交叉或/和视束）。（注：①外侧膝状体之后的视觉传导通路不参与对光反射；②视神经、视交叉或/和视束的病变都会导致视神经萎缩的眼底改变）
双侧视神经损害的病因诊断比较丰富，我们必须在脑海里想到。首先，我们必须通过头颅影像学除外占位性病变，比如垂体瘤。青年男性的人口学特征让我们想到Leber遗传性视神经病变，但是这个疾病通常是急性或亚急性双眼同时或相继发病，而非慢性进展性病程。当然，其它遗传性视神经萎缩（比如OPA1相关视神经萎缩）也必须考虑到。视神经炎常常表现为急性视力下降，而非慢性进展性。前部缺血性视神经病变常常发生在中老年患者，特别是有高血压、糖尿病、高血脂等危险因素的患者，故这也不太可能是我们患者的病因。感染性视神经病变，特别是梅毒，应该通过实验室化验来除外。中毒、外伤、放射线损伤等这些因素导致的视神经损伤主要通过病史来确定。我们的患者双眼逐渐视力受损和慢性的头痛，提示有颅内高压的可能。我们知道，慢性颅内高压可以导致在长期视乳头水肿之后的继发性视神经萎缩。
这位患者的腰椎穿刺显示颅内压为mm水柱，证实了颅内高压的猜测。脑脊液蛋白0.g/L（轻度增高），白细胞数为35个，以单个核细胞为主。脑脊液未找到病原学阳性结果。
我们下一步就是寻找继发性颅内高压的常见原因。包括：1.颅内占位性病变。2.颅内炎症（感染或非感染性炎症）。3.颅内静脉窦血栓形成造成的静脉回流受阻。头颅MRI未显示占位，而显示明显的空蝶鞍和视交叉下移（见下图），这些发现和长期的颅内高压是吻合的。
头MRI显示明显的空蝶鞍（三角形）和视交叉下移（箭）
全脑DSA看到双侧横窦-乙状窦交界处的轻度狭窄，这只是颅内高压患者常见的非特异表现。在病原学检查阴性的情况下，我们考虑患者存在非感染性的颅内炎症，或者叫无菌性脑膜炎。
我们通过详细的病史询问得到了以下信息。患者从10岁开始有间断的低热和“红眼病”，那医院儿科，发现白细胞明显增高，曾做过骨穿，最后诊断不明。在10岁到18岁期间在冬天容易出现双侧踝关节的肿胀。在我们神经内科住院期间，我们发现高达37.8摄氏度的体温、双侧结膜炎、双腿荨麻疹样的皮疹和杵状指。
结膜炎
荨麻疹样皮疹和杵状指
我们给予患者静脉用了80mg/天的甲强龙以及甘露醇。在1周内，患者发热、头痛、皮疹、结膜炎都好转了，CRP也转为正常了。复查视野有所改善，尽管视力未提升。复查腰穿，压力较前有所降低，为mm水柱（仍增高），蛋白0.g/L，白细胞数为5.我们认为激素表现出明显的治疗作用。
然而，关于该患者的诊断目前仍然悬而未决，这将直接影响着该患者后续治疗方案的制定。该案例在我们科里进行了疑难病例讨论。有多位医生提到，由于发病年龄小，多系统受累，需要除外遗传代谢疾病、免疫缺陷疾病或者某些营养素缺乏。吕传真前辈提到“要考虑周期性发热综合征”。我当时并不知道这是一个什么样的疾病，并未体会到这句话的分量。直到患者把基因检测（全外显子测序）的报告呈现在我眼前。
NLRP3基因出现点突变，导致第位的苏氨酸被甲硫氨酸替代（TM）。该突变在ClinVar数据库记录为“致病突变”。
NLRP3基因编码的蛋白叫做Cryopyrin，在多种细胞因子的产生中起到调节作用。它的突变引起的疾病被称为Cryopyrin相关周期性综合征（Cryopyrin-associatedperiodicsyndrome,CAPS）。它根据其临床表现的不同，大致可以再细分为以下综合征：
尽管它们各有一些特点，但是共同的特征是：周期性发热、荨麻疹样皮疹、红眼、关节痛/肿、不同程度的中枢神经系统受损。这一类疾病以往常常是被冠以“周期性发热综合征”的名字的。我们的吕传真老师经在基因报告出来前就预测到了结果，真是神啊，何况这还是一个风湿免疫科的罕见疾病。
CAPS的常见神经科表现包括：头痛、癫痫、感音神经性耳聋、肌痛、无菌性脑膜炎、视乳头水肿、视神经萎缩。CAPS可能被我们神经内科医生遇到，因为患者可能以神经科表现为主要表现或者唯一主诉。
治疗
NLRP3基因突变，导致白介素1（IL-1）分泌增加，最终导致CAPS的临床表现。
所以，目前的特效药就是针对IL-1的治疗，疗效确切。目前包括以下三种药物（见下表），即Anakinra（IL-1受体括抗剂）、Rilonacept（可溶性IL-1受体，可中和IL-1β）、Canakinumab（抗IL-1β单克隆抗体）。
遗憾的是，它们均未进入中国市场。患者最后只能继续激素治疗，当强的松减少至20mg时，患者会再次出现以上症状，故长期维持20mg强的松治疗。由于长期激素的作用，患者在几个月后，已经长胖了很多，也长满了痤疮。患者及其家属在努力下，终于找到了渠道，从第三国购买了Canakinumab，并自行皮下注射，患者顺利的把激素减停，症状控制也基本满意，视力一直稳定，未继续下降。
这位患者其实从12年前就开始出现了CAPS的临床表现，但是由于当时临床医生对于该类疾病的认识不足以及基因检测尚未在临床全面推广，该谜底直到12年后的今天才真相大白。精准的诊断，让患者有了尝试特效药物的可能性，尽管需要经过千辛万苦。另外，由于该疾病是一个常染色体显性遗传病，后代有50%的几率会患该病，遗传咨询的意义显得非常大了。
文献来源：
YangSL,ZhuJ,LuJH,WangZG,XiaoYQ,DongQ,etal.ClinicalReasoning:A22-year-oldmanwithprogressivebilateralvisualloss.Neurology..
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